-01-前言

RAS-RAF-MEK-ERK（簡(jiǎn)稱(chēng)ERK信號(hào)通路）是調(diào)控細(xì)胞增殖與存活的核心通路，其異�；罨�與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在生理?xiàng)l件下，該通路通過(guò)多級(jí)反饋調(diào)控維持穩(wěn)態(tài)，但在約三分之一的實(shí)體瘤中檢測(cè)到RAS突變（如KRAS、NRAS），約8%的腫瘤攜帶BRAF突變（如BRAFV600E），導(dǎo)致通路持續(xù)激活并驅(qū)動(dòng)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化。盡管RAF抑制劑（如維莫非尼、達(dá)拉非尼）和MEK抑制劑（曲美替尼）已在BRAF突變型黑色素瘤中展現(xiàn)顯著療效，但耐藥問(wèn)題普遍存在，且RAS突變型腫瘤的靶向治療仍充滿(mǎn)挑戰(zhàn)。

目前，針對(duì)該通路的藥物開(kāi)發(fā)已形成多層次策略：靶向上游RAS的激活機(jī)制、抑制中游RAF/MEK/ERK激酶活性，或通過(guò)聯(lián)合用藥阻斷反饋激活。新一代RAF/MEK抑制劑、首款ERK抑制劑，以及針對(duì)RAS的直接靶向策略陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為突破耐藥瓶頸和擴(kuò)展適應(yīng)癥帶來(lái)新希望。

-02-RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路

ERK信號(hào)通路的核心是一條高度保守的激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)：細(xì)胞外生長(zhǎng)因子與膜受體結(jié)合后，激活RAS蛋白（KRAS、NRAS或HRAS），誘導(dǎo)其從非活性的GDP結(jié)合態(tài)轉(zhuǎn)為活性的GTP結(jié)合態(tài)。活化的RAS招募RAF激酶至細(xì)胞膜并促使其二聚化，繼磷酸化激活MEK，最終由MEK激活ERK激酶。ERK通過(guò)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子（如MYC、FOS）和細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖、存活、代謝重編程及轉(zhuǎn)移。

該通路的病理激活主要源于RAS或BRAF突變（占人類(lèi)腫瘤的40%以上）。例如，KRAS G12突變（占胰腺癌90%）導(dǎo)致GTP酶活性喪失，BRAFV600E突變（見(jiàn)于黑色素瘤）無(wú)需二聚化即可持續(xù)激活。此外，表觀遺傳調(diào)控（如NF1基因缺失）或上游受體酪氨酸激酶（RTK）異�；罨�也可能增強(qiáng)通路信號(hào)。值得注意的是，RAF抑制劑的“矛盾激活”現(xiàn)象（在野生型BRAF細(xì)胞中反上調(diào)ERK信號(hào)）揭示了通路的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，進(jìn)一步提示聯(lián)合治療的必要性。

通過(guò)系統(tǒng)性解析，研究已明確該通路的雙重角色：生理性的精細(xì)調(diào)控維持正常組織穩(wěn)態(tài)，而致癌性激活則賦予腫瘤惡性特征。因此，精準(zhǔn)選擇抑制節(jié)點(diǎn)、平衡治療效果與毒性成為開(kāi)發(fā)策略的關(guān)鍵。

-03-靶向RAS的藥物開(kāi)發(fā)

RAS作為信號(hào)通路上游的“分子開(kāi)關(guān)”，其直接靶向開(kāi)發(fā)曾被視為“不可成藥”難題。傳統(tǒng)策略聚焦間接干預(yù)：抑制RAS膜定位所需的法尼�；�修飾（如法尼酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑FTIs），但因RAS的“異構(gòu)體逃逸”（如通過(guò)香葉酰修飾旁路激活）而失敗。近年突破集中于兩方面：其一是靶向RAS與鳥(niǎo)苷酸交換因子（如SOS）的相互作用，例如片段化合物通過(guò)結(jié)合RAS表面的淺凹槽阻斷SOS激活（臨床前階段）；其二是針對(duì)特定突變體（如KRAS G12C）的共價(jià)抑制劑Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），通過(guò)“開(kāi)關(guān)口袋”鎖定突變型KRAS的失活構(gòu)象，已在肺癌中獲批，但胰腺癌等適應(yīng)癥仍需驗(yàn)證。

新興策略包括靶向RAS伴侶蛋白PDEδ（調(diào)控KRAS亞細(xì)胞定位）、干預(yù)RAS下游效應(yīng)通路（如RAF或PI3K雙抑制改善RAS突變型腫瘤反應(yīng)），以及RNA干擾技術(shù)。此外，結(jié)構(gòu)生物學(xué)和人工智能驅(qū)動(dòng)的新藥設(shè)計(jì)（如PROTAC）加速了KRAS G12D/V等難靶突變體的抑制劑開(kāi)發(fā)。盡管直接靶向RAS仍面臨成藥性挑戰(zhàn)，但KRAS G12C突破性療法的成功，為其他突變亞型提供了信心。

-04-靶向RAF的藥物開(kāi)發(fā)

基于BRAF突變?cè)诤谏�素瘤中的高頻性，RAF抑制劑成為最早獲批的ERK通路靶向藥物。維莫非尼和達(dá)拉非尼通過(guò)選擇性抑制BRAF V600E單體的激酶活性，顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者生存期。然而，兩項(xiàng)重大挑戰(zhàn)限制其應(yīng)用：一是耐藥機(jī)制（如BRAF剪接變異體或CRAF過(guò)表達(dá)導(dǎo)致二聚體依賴(lài)性耐受）；二是“矛盾激活”（抑制BRAF野生型細(xì)胞后反激活CRAF和ERK信號(hào)），導(dǎo)致皮膚鱗癌等不良反應(yīng)。新一代RAF抑制劑通過(guò)優(yōu)化結(jié)合模式，減少對(duì)野生型RAF的激活，降低毒性并擴(kuò)展適應(yīng)癥。例如，MLN2480通過(guò)靶向RAF二聚體界面抑制二聚化依賴(lài)性激活，在RAS突變型腫瘤中展現(xiàn)潛力。對(duì)信號(hào)通路的深入理解也推動(dòng)聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)：RAF+MEK抑制劑組合（如達(dá)拉非尼+曲美替尼）通過(guò)垂直抑制減少耐藥克隆，并降低單藥毒性，已在黑色素瘤中成為標(biāo)準(zhǔn)方案。未來(lái)方向包括開(kāi)發(fā)廣譜RAF二聚體抑制劑，以及聯(lián)合免疫治療（如抗PD-1抗體），以克服腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的適應(yīng)性耐藥。

-05-靶向MEK的藥物開(kāi)發(fā)

MEK作為RAF的唯一直接底物，是抑制ERK信號(hào)的另一關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。首款MEK抑制劑曲美替尼通過(guò)選擇性抑制MEK激酶活性，與達(dá)拉非尼聯(lián)用顯著提高BRAF突變型黑色素瘤的客觀緩解率（ORR 64% vs 51%）。然而，單藥療效有限，且RAS突變型腫瘤因反饋激活（如RTK介導(dǎo)的ERK再活化）反應(yīng)較差。研究揭示，MEK抑制劑的臨床療效與其作用機(jī)制密切相關(guān)：傳統(tǒng)抑制劑（如曲美替尼）僅阻斷MEK磷酸化ERK的能力，而“雙機(jī)制”抑制劑（如RO5126766）可同時(shí)抑制MEK自身被RAF磷酸化，從而更持久地阻斷信號(hào)傳導(dǎo)，在RAS突變型結(jié)直腸癌中顯示出優(yōu)效性。臨床開(kāi)發(fā)中的MEK抑制劑還包括考比替尼（聯(lián)合維莫非尼用于黑色素瘤）、比美替尼（聯(lián)合化療用于卵巢癌）等。關(guān)鍵挑戰(zhàn)包括：毒性管理（如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、皮膚反應(yīng)）、耐藥機(jī)制（如MEK突變或ERK反饋激活），以及適應(yīng)癥擴(kuò)展（如KRAS突變型肺癌）。通過(guò)優(yōu)化給藥方案（如間歇給藥）或聯(lián)合下游ERK抑制劑，可能進(jìn)一步提升療效并減少毒性積累。

-06-靶向ERK的藥物開(kāi)發(fā)

ERK作為通路的終端激酶，其直接抑制理論上可繞過(guò)RAF/MEK的耐藥機(jī)制。早期觀點(diǎn)認(rèn)為ERK抑制劑與MEK抑制劑療效無(wú)差異，但臨床實(shí)踐揭示其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：ERK抑制可阻斷MEK抑制劑誘發(fā)的轉(zhuǎn)錄反饋（如DUSP表達(dá)上調(diào)），并克服MEK耐藥突變。首款進(jìn)入臨床的ERK抑制劑SCH772984通過(guò)雙重機(jī)制（抑制ERK激酶活性及阻斷其核轉(zhuǎn)位）在RAS/BRAF突變型腫瘤模型中展現(xiàn)強(qiáng)效抗增殖作用。其他候選藥物如GDC-0994和MK-8353也已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)。臨床前研究表明，ERK抑制劑與CDK4/6抑制劑（如哌柏西利）在KRAS突變型胰腺癌中具有協(xié)同作用，或與化療聯(lián)用增強(qiáng)細(xì)胞殺傷效果。目前挑戰(zhàn)包括：脫靶毒性（ERK廣泛參與生理功能）、激酶選擇性不足導(dǎo)致療效衰減，以及生物標(biāo)志物缺失。通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化（如變構(gòu)抑制劑）或聯(lián)合用藥（如ERK+PI3K雙靶點(diǎn)），可能加速ERK抑制劑向臨床轉(zhuǎn)化。

-07-小結(jié)

RAS-ERK信號(hào)通路的靶向治療已從“不可成藥”走向臨床現(xiàn)實(shí)，但在療效持久性、適應(yīng)癥擴(kuò)展及毒性管理上仍需突破。BRAF抑制劑和MEK抑制劑的成功驗(yàn)證了信號(hào)節(jié)點(diǎn)特異性靶向的可行性，而KRAS G12C抑制劑的獲批標(biāo)志直接靶向RAS的里程碑。RAS-ERK信號(hào)通路靶向治療的未來(lái)方向包括：開(kāi)發(fā)泛RAS/RAF抑制劑、克服二聚化介導(dǎo)的耐藥機(jī)制、探索與免疫治療或表觀遺傳藥物的聯(lián)合策略，以及基于腫瘤分子分型的精準(zhǔn)用藥。隨著新一代抑制劑與創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)，RAS-ERK通路靶向治療有望為更多癌癥患者帶來(lái)長(zhǎng)生存獲益。

參考文獻(xiàn)：

TargetingRAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nat Rev Drug Discov.2014Dec;13(12):928-42

       原文標(biāo)題 : 靶向RAS–ERK信號(hào)通路的癌癥治療