HER2 ADC爆火之后，熱度最高的或屬HER3 ADC。

2023年10月19日，默沙東以220億美元的總價打包拿下了第一三共的三款ADC藥物權益，其中進度最為領先的就是HER3 ADC藥物patritumab-dxd。

緊隨默沙東之后，百時美施貴寶也選擇重金入局，以8億美元首付款、總交易金額最高可達84億美元，引進百利天恒HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1。

持續(xù)的重磅交易，進一步引發(fā)HER3的研發(fā)熱情，或許也預示了HER3的拐點。

從1989年HER3靶點被發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，30年時間里，包括羅氏、安進、第一三共在內的多家大藥企都曾折戟于此。但現(xiàn)在，HER3與成藥之間的距離，又近了一些。

不過，HER3靶點的未來屬于誰，現(xiàn)在還沒有定論。至少，領跑者patritumab-dxd，在2025年ASCO大會上公布的3期試驗數(shù)據(jù)來看，戰(zhàn)斗力并不強悍：

PFS獲益有限，加上特有的間質性肺炎問題，讓patritumab-dxd的前景面臨了更多的不確定性。更重要的是，OS 未達到統(tǒng)計學意義。因此，5月29日，默沙東宣布撤回上市申請。

這意味著，熱鬧的HER3靶點領域又有了新變數(shù)，屬于后來者超車的機會可能來了。

/ 01 / 被ADC改變的命運

HER3靶點的命運，某種程度上是被ADC改變的。

HER3與明星靶點EGFR、HER2同屬HER家族，前兩者早在多年前就已成藥，HER3則由于結合力低、內在激酶活性極低等問題遲遲無法成藥。

由于HER3內在激酶活性極低，無法被制成小分子激酶抑制劑，單抗便成為HER3研發(fā)的起點。

包括第一三共的U3-1287、羅氏的RO5479599在內的多款HER3單抗相繼進入臨床試驗。遺憾的是，圍繞著HER3單抗的研發(fā)基本都以失敗告終。

臨床試驗發(fā)現(xiàn)，這些HER3單抗普遍有效性不足。由于HER3單抗通過結合HER3，阻擋NRG配體發(fā)揮作用，但HER3結合力較低可能會影響藥效。

HER3藥物的研發(fā)也由此進入了一段冷靜期。隨著ADC、雙抗等技術逐漸成熟，HER3的藥物研發(fā)才迎來了第二春。

相比于單抗，ADC的優(yōu)勢是通過誘導受體內吞和降解導致癌細胞死亡，不必完全依賴HER3誘導癌細胞死亡。

Patritumab-dxd則是該領域的潛在破局者。

在2023年日本腫瘤內科學會年會期間，第一三共公布了Patritumab-dxd的一期臨床試驗數(shù)據(jù)。

其中，針對非小細胞肺癌的數(shù)據(jù)顯示，中位隨訪23個月，5.6 mg/kg U3-1042組患者的客觀緩解率為40.2%，無進展生存期為6.4個月，總生存期為15.8個月。

值得注意的是，這一結果針對的是已平均接受過4線治療的患者，超過15個月的總生存期，對于晚期或轉移性如EGFR突變NSCLC患者來說，已經算是史無前例的數(shù)據(jù)。

尤其是對待EGFR耐藥患者，Patritumab-dxd的客觀緩解率也達到了39%，中位緩解持續(xù)時間達到6.9個月，無進展生存期達到8.2個月。

也正因此，Patritumab-dxd主攻該群體，快速推進二、三期臨床的研究，試圖快速上岸。

/ 02 / 新拐點又至

距離獲批，Patritumab-dxd原本只差臨門一腳。

完成收購后不久，2023年12月22日第一三共和默沙東宣布，patritumab-dxd的上市申請，獲FDA受理并予以優(yōu)先審評，適應癥為既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFR突變型局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。

雖然在2024年年中被拒，但不管是默沙東還是第一三共均指出，CRL與第三方生產問題有關，而不是有關療效或安全性的任何問題。

情況確實如此。第一三共、默沙東很快重新提交了patritumab-dxd的上市申請，并在去年9月份指出，驗證性Herthena-Lung02 試驗已達到其主要終點，顯示與化療相比，無進展生存期有“統(tǒng)計學意義”的改善。

換句話說，Patritumab-dxd可以上岸。結果并沒有如愿，2025年ASCO上公布的3期研究Herthena-Lung02最新研究數(shù)據(jù)，引發(fā)了市場關于其競爭力的擔憂。

結果顯示，HER3-DXd在主要終點PFS方面，相較對照組確實有統(tǒng)計學上的改善：P=0.011。但在數(shù)值上卻很糟糕，patritumab-dxd組中位PFS為5.8個月，化療組為5.4個月，也就是說僅僅只有0.4個月的改善，HR=0.77。

更關鍵的是，OS數(shù)據(jù)未達到統(tǒng)計學意義，同時DXD有效載荷的已知問題間質性肺炎無法避免：雖然大部分是低級別的，但ILD仍然導致了兩個5級事件。

獲益有限，毒副作用讓人擔憂，這無疑讓市場對其后續(xù)的臨床競爭力存疑，尤其是patritumab-dxd屬于默沙東以15億美元預付款獲得許可的分子之一，質疑聲顯然更大了。

也正因此，在數(shù)據(jù)結果公布后，市場對于patritumab-dxd的命運概括為：懸而未決。最終，以撤回上市收場。

/ 03 / 來自HER3 ADC的啟示

當然，patritumab-dxd遇阻，并不會影響HER3靶點的命運，因為還有后來者們正在摩拳擦掌。

同樣是在ADC賽道，對于包括映恩生物等在內的后來者來說，這可能意味著是一個難得的超車機會，畢竟不同選手的分子競爭要點，不盡相同。

而如果被超車，默沙東顯然是最郁悶的。

基于DXd-ADC平臺，第一三共已經研發(fā)出了一款成功的HER2 ADC藥物DS-8201，這款藥物展示出對乳腺癌的超強殺傷作用，成功證明了DXd ADC平臺在多個靶點上的廣泛適用性，甚至重塑了整個ADC的未來空間。

對于默沙東來說，其愿意為第一三共處于臨床階段的三款ADC高價買單，某種程度上也是基于對第一三共DXd ADC平臺的信任，認為在DS-8201身上出現(xiàn)的顛覆性效果，有可能會在其他靶點的ADC藥物上重現(xiàn)。

只是目前來看，可能并沒有那么順利，這也給了平臺型企業(yè)更多警示。

先通過一種藥物的成功證明自身平臺的價值，在平臺價值獲得肯定后，再將平臺拓展至創(chuàng)新靶點，從而持續(xù)的推出新產品的策略，看上去完美無瑕，但在創(chuàng)新藥領域，可能沒有那么容易。

       原文標題 : HER3 ADC超車機會來了