根據(jù)威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家的一項(xiàng)新研究,與阿爾茨海默病有關(guān)的基因突變改變了該疾病患者的某些免疫細(xì)胞中的信號通路。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),通過一種目前正在癌癥臨床試驗(yàn)中測試的藥物阻斷這一途徑,可以在臨床前模型中防止許多疾病的特征。研究結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致新的策略來阻止阿爾茨海默病的發(fā)展或減緩其進(jìn)展。

威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院11月30日消息

這項(xiàng)研究發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)雜志上,重點(diǎn)研究了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞小膠質(zhì)細(xì)胞,當(dāng)大腦出現(xiàn)問題時(shí),小膠質(zhì)細(xì)胞是最先做出反應(yīng)的。研究已經(jīng)確定了許多與阿爾茨海默病相關(guān)的基因變異,它們在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá),提供了令人信服的證據(jù),這些細(xì)胞中的改變可能在疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用。

研究于2021年12月1日發(fā)表在《Science Translational Medicine》(最新影響因子:17．956)雜志上

“小膠質(zhì)細(xì)胞在健康條件下是大腦的守護(hù)者,但在疾病條件下可能會(huì)變得有害。我們的目標(biāo)是確定它們?nèi)绾巫兊糜卸拘圆⒂兄�于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制,以及我們是否可以確定免疫調(diào)節(jié)劑,在不降低其正常保護(hù)功能的情況下逆轉(zhuǎn)毒性�！辟Y深作者 Li Gan 博士說,她是 Helen 和 Robert Appel  阿爾茨海默病研究所的主任,以及威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院(Weill Cornell Medicine)費(fèi)爾家庭腦和心理研究所 Burton P． 和 Judith B． Resnick  神經(jīng)退行性疾病杰出教授。

Li Gan 博士

阿爾茨海默病是衰老過程中最普遍的神經(jīng)退行性疾病,全世界約有 4,600 萬人受到影響。理論指出了一些潛在的原因,包括與年齡相關(guān)的大腦變化,以及遺傳、環(huán)境和生活方式等因素。這導(dǎo)致大腦中有毒蛋白質(zhì)的積累,根據(jù)最近的證據(jù),加上免疫系統(tǒng)發(fā)生的變化導(dǎo)致神經(jīng)元及其連接的喪失。

為了研究大腦的免疫細(xì)胞是如何導(dǎo)致阿爾茨海默病的,Gan 博士和她的同事首先建立了阿爾茨海默病患者大腦中單個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞的分子指紋圖譜,這些患者攜帶的 TREM2 基因突變顯著增加了個(gè)體罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。TREM2 是一種主要由腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的受體,除了其他功能外,它還通過一種名為AKT的酶發(fā)出信號,調(diào)節(jié)炎癥和代謝。

阿爾茨海默病小鼠模型小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的單細(xì)胞RNA-seq分析使用實(shí)驗(yàn)藥物MK2206消除了與疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞亞群(粉紅色),并防止突觸丟失(圖中未示)。每個(gè)點(diǎn)表示一個(gè)小膠質(zhì)細(xì)胞,不同的顏色表示不同的小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)

該團(tuán)隊(duì)隨后通過結(jié)合兩個(gè)品系建立了一個(gè)小鼠模型,一個(gè)品系攜帶與AD相關(guān)的 TREM2 基因突變,另一個(gè)品系表現(xiàn)出 tau 聚集,這是阿爾茨海默病大腦的主要病理標(biāo)志物之一。突變的患者和小鼠都表現(xiàn)出與記憶有關(guān)的缺陷,他們的小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)出高水平的炎癥分子,并表現(xiàn)出過度活躍的 AKT 信號傳導(dǎo)途徑。在小鼠中,用一種名為 MK-2206 的藥物抑制 AKT ,可以逆轉(zhuǎn)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥特性,并保護(hù)其免受突觸毒性(一種對大腦神經(jīng)元的損害,是阿爾茨海默病的一個(gè)標(biāo)志)。

重要的是,由于 AKT 信號傳導(dǎo)也有助于許多類型癌癥的發(fā)病機(jī)制, MK-2206 目前正在多個(gè)癌癥臨床試驗(yàn)中接受評估。因此,該藥物的安全性已經(jīng)在調(diào)查之中。

“我們發(fā)現(xiàn)了一種已經(jīng)在癌癥患者身上測試過的小分子化合物,它很容易進(jìn)入大腦,強(qiáng)烈地調(diào)節(jié)大腦的免疫反應(yīng),并在阿爾茨海默病的動(dòng)物模型中防止突觸丟失,” Gan 博士說,“我們的發(fā)現(xiàn)為進(jìn)一步研究這種化合物作為阿爾茨海默病的潛在療法提供了支持�！�

參考文獻(xiàn)

Source:Weill Cornell Medicine

Targeting the brain’s immune cells may help prevent or treat Alzheimer’s disease

Reference:

Faten A． Sayed et al, ADlinked R47H- TREM2 mutation induces diseaseenhancing microglial states via AKT hyperactivation, Science Translational Medicine (2021)．

DOI: 10．1126/scitranslmed．a(chǎn)be3947

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