該研究使用了純化的人類纖維蛋白原，如圖所示

一項研究發(fā)現(xiàn)，β-淀粉樣蛋白（Aβ）/纖維蛋白原復合物或成為潛在藥物靶點。

洛克菲勒大學

6月20日

科學家早已知曉，阿爾茨海默病患者大腦常出現(xiàn)異常淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)，而近期研究則強調(diào)了腦部血管系統(tǒng)在疾病進展中的作用。然而數(shù)十年來，這些知識始終未能轉(zhuǎn)化為完全有效的治療手段。進展匱乏的主要原因在于，盡管取得了里程碑式發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)退行性變的具體機制仍不明確。

如今，洛克菲勒大學（Rockefeller University）的一項新研究表明，當 β-淀粉樣蛋白（Aβ）與纖維蛋白原（一種主要血液蛋白）結(jié)合時，會形成難以降解的異常血栓。這些血栓與血管損傷和炎癥相關，即使少量復合物也足以觸發(fā)阿爾茨海默病早期病理改變，例如突觸丟失、神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞。研究結(jié)果進一步證實了血管疾病對神經(jīng)退行性變的貢獻，并為阿爾茨海默病患者帶來了新的希望——Aβ/纖維蛋白原復合物或成為潛在藥物靶點。研究結(jié)果近日發(fā)表在《阿爾茨海默病與失智癥》（Alzheimer's & Dementia）雜志上。

研究于2025年5月8日發(fā)表在《Alzheimer's & Dementia》（最新影響因子：11.1）雜志上

問題加劇

洛克菲勒大學 Sidney Strickland 實驗室研究副教授 Erin Norris 表示：“在阿爾茨海默病大腦中，單獨需要大量 Aβ 或纖維蛋白原才能造成嚴重損傷，但當兩者結(jié)合形成復合物時，僅需極少量即可造成損傷。Aβ 與纖維蛋白原存在協(xié)同效應。”

Strickland 的 Patricia 與 John Rosenwald 神經(jīng)生物學與遺傳學實驗室追蹤 Aβ/纖維蛋白原復合物已近二十年。該實驗室此前工作表明，Aβ 可結(jié)合纖維蛋白原，并將該復合物與阿爾茨海默病發(fā)病機制相關聯(lián)。研究結(jié)果提示神經(jīng)退行性變與血管健康存在關聯(lián)——這一曾具爭議性的觀點，自實驗室提出以來已逐漸獲得認可。Norris 指出：“直至近年來，隨著該領域多項突破性進展，人們才開始相信血管系統(tǒng)參與阿爾茨海默病發(fā)病。自我們最初發(fā)現(xiàn)以來，便始終聚焦于研究血管功能障礙影響阿爾茨海默病的具體機制。”

識別 Aβ/纖維蛋白原復合物是一個良好開端，但其影響范圍及該復合物是否單獨足以驅(qū)動阿爾茨海默病仍不明確。因此，Strickland 團隊在實驗室中以低濃度構建該復合物，并將其直接應用于小鼠腦組織切片及活體小鼠大腦，旨在詳細解析 Aβ/纖維蛋白原復合物的獨立作用。

研究助理、該研究的第一作者 Elisa Nicoloso Simões-Pires 博士表示：“我們希望真正展示損傷——聚焦于突觸前后終端如何被破壞。”

研究結(jié)果顯示，盡管單獨增加 Aβ 或纖維蛋白原劑量均未造成顯著損傷，但低水平 Aβ/纖維蛋白原復合物卻對突觸具有毒性，并引發(fā)阿爾茨海默病多種典型特征，如神經(jīng)炎癥和血腦屏障破壞。通過阻斷 Aβ 與纖維蛋白原結(jié)合的抗體，研究人員確認了復合物的致病性，并觀察到有害效應的減輕。

Simões-Pires 稱：“我們證明，單獨蛋白不會導致血腦屏障泄漏，但該復合物會。血腦屏障破壞使血液蛋白滲入大腦，進而引發(fā)額外損傷。”

新藥物靶點

本研究優(yōu)勢之一在于同時采用腦組織切片與活體小鼠模型。Norris 表示：“這是體外與體內(nèi)研究的結(jié)合，兩者得出一致結(jié)論。當我們在培養(yǎng)環(huán)境和活體中均觀察到相同現(xiàn)象時，對結(jié)果的信心會顯著增強。”下一步，團隊計劃探究該復合物引發(fā)毒性的具體機制。

研究還可能具有臨床意義，因其提示即使少量 Aβ/纖維蛋白原復合物也可在認知癥狀出現(xiàn)前多年觸發(fā)阿爾茨海默病特征。例如，接觸該復合物的小鼠體內(nèi)磷酸化 tau 蛋白 181（p-tau181）水平升高，而該生物標志物已用于人類阿爾茨海默病早期檢測。這一結(jié)果暗示，當前研究可能模擬了阿爾茨海默病的最早期階段，且針對該復合物的早期干預或可延緩或預防疾病進展。

盡管阿爾茨海默病機制復雜，研究團隊認為這一特定通路值得更多關注。Simões-Pires 指出：“這并非單一病因疾病。許多其他因素也可誘發(fā)神經(jīng)毒性，我們絕不認為抑制該復合物形成可治愈阿爾茨海默病。但靶向這一復合物或許能緩解部分病理改變，若與其他療法聯(lián)用，效果可能更佳。”

創(chuàng)立于1901年的洛克菲勒大學

參考文獻

Source：Rockefeller University

How an Alzheimer's peptide and a blood protein may combine to drive early disease pathology

Reference：

Simões-Pires EN, Torrente D, Singh P, Strickland S, Norris EH. Synergistic effects of the Aβ/fibrinogen complex on synaptotoxicity, neuroinflammation, and blood–brain barrier damage in Alzheimer's disease models. Alzheimer's Dement. 2025; 21:e70119. https://doi.org/10.1002/alz.70119

       原文標題 : 阿爾茨海默病相關肽與血液蛋白如何協(xié)同作用驅(qū)動早期病理進程