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文章背景簡介

BACKGROUND INTRODUCTION

心肌纖維化是導致心律失常的重要結構重構過程，其過程包括了纖維成分構成的變化和重新分布、心肌實質細胞的凋亡以及被替代。這一過程既是對受損傷部位的修復過程，也是調節(jié)心肌幾何結構來適應新的生理功能狀態(tài)和減少新的機械、化學和電刺激的過程。這一適應過程涉及心肌的細胞成分和細胞外基質（ECM），其中的非細胞成分包含膠原以及各種纖維，而細胞成分則包括心臟成纖維細胞和肌成纖維細胞。

ECM主要由纖維狀膠原構成，同時也包括層粘連蛋白、纖連蛋白、原纖蛋白等，這些成分構成了基底膜和各種蛋白聚糖。Ⅰ和Ⅲ型膠原幫助維持心肌組織的結構完整性和協(xié)助心肌細胞縮短成心室泵作用，基底膜維持細胞間的相互作用和細胞的黏附作用，蛋白聚糖被認為在黏附和信號通路方面發(fā)揮著重要的作用。

在健康成人中，心臟成纖維細胞的數(shù)量維持在相對較低的水平，主要由間質成纖維細胞和經歷上皮間葉轉化的細胞所構成。在病理條件下，心肌成纖維細胞大量地增加，其生理功能不僅僅是與ECM的代謝相關，還可能對房顫中的電重構也有作用——因為它們跟周圍心肌細胞相比，電生理性質上存在差異。成纖維細胞本質上是非興奮細胞，但在體外可通過接合素能傳導心肌細胞間的電流，導致電流傳導產生異質性，縮短動作電位、靜息心肌細胞的去極化并誘導4期的自動去極化。

肌成纖維細胞是在心肌纖維化中發(fā)揮重要作用的細胞。它們由心臟成纖維細胞轉化而來，但其合成膠原的能力是心臟成纖維細胞的2倍以上。與心臟成纖維細胞比較，肌成纖維細胞不出現(xiàn)于健康心肌，而更多的是對促炎癥和纖維化刺激的應答，以及能夠合成大量的各種細胞因子和趨化因子。

2017年，德國漢諾威醫(yī)學院Maria－Teresa Piccoli等人在 《Circulation Research》雜志（IF＝15．211；醫(yī)學1區(qū)）上發(fā)表發(fā)表了題為“Inhibition of the Cardiac Fibroblast–Enriched lncRNA Meg3 Prevents Cardiac Fibrosis and Diastolic Dysfunction ”的文章。

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所用到的主要方法

METHODS

1．橫向主動脈收縮（TAC）

2．定量PCR

3．染色質免疫共沉淀（CHIP）

4．RNA免疫沉淀（RIP）

5．蛋白質印記分析（WB）

6．Picrosilius red 染色

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文章主要內容摘要

ABSTRACT

當心臟壓力超過負荷時，心臟成纖維細胞（CFs）會導致細胞外基質（ECM）重塑，引起心肌纖維化和舒張功能障礙。近年來的研究已發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA（lncRNA）在心臟病理學中扮演著很重要的角色。然而，關于lncRNA是如何調節(jié)心肌纖維化和心臟重塑的原因目前還不清楚。這篇文章主要研究了慢性壓力超負荷后小鼠心肌成纖維細胞（CFs）中l(wèi)ncRNA的表達特點，找出其中上調的lncRNA，并探討其功能及對心肌纖維化和舒張功能障礙的影響。 轉錄本測序后鑒定了幾種失調的轉錄本。其中，發(fā)現(xiàn)lncRNAMeg3（maternally expressed gene 3；母系表達基因3）主要由CFs表達，在晚期心臟重塑過程中的轉錄水平呈現(xiàn)下調。在體外，Meg3會調控基質金屬蛋白酶－2（MMP－2）。 應用GapmeR技術沉默CFs中的Meg3會導致MMP－2的轉錄下調，這其中還依賴于p53的活性（不論TGF－β1缺失或存在）。CHIP實驗進一步表明Meg3的沉默會通過抑制p53在MMP－2啟動子上的結合從而阻斷TGF－β1對MMP－2的誘導作用。類似的，在主動脈弓縮窄（transverse aortic constriction，TAC）動物體內抑制Meg－3后可以阻止心肌MMP－2的表達，導致心肌纖維化減少并改善舒張功能�？偟膩碚f，本文揭示了Meg3在體外和體內CFs中調控MMP－2的關鍵作用，從而發(fā)現(xiàn)了一個心肌纖維化發(fā)展中新的調控因子及潛在的心肌重塑新靶點。