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引言

阿爾茨海默�。ˋlzheimer′s disease，AD）是發(fā)生于老年期和老年前期的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱襲且病程呈進(jìn)行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)以獲得性認(rèn)知功能損害為核心癥狀，涉及記憶、學(xué)習(xí)、定向、理解、判斷、計(jì)算、語(yǔ)言和視空間等認(rèn)知域，不同程度地影響日常生活能力及社會(huì)職業(yè)功能，最終進(jìn)展為全面性癡呆。

根據(jù)GBD數(shù)據(jù)，2019年全球AD及相關(guān)癡呆的患病人數(shù)達(dá)到5162萬(wàn)，總體患病率為 667.2/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化患病率為 682.5/10萬(wàn)。同年，我國(guó) AD 及相關(guān)癡呆總?cè)藬?shù)為1314 萬(wàn)， 大約占全球AD患者總?cè)藬?shù)的25.5%，我國(guó)AD及相關(guān)癡呆總體患病率為924.1/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化患病率為788.3/ 10萬(wàn)。

目前我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療 AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、 卡巴拉汀等 ，以及N甲 基D門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛。2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕度至中度AD。2024 年 1 月侖卡奈單抗（lecanemab）注射液獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療由 AD引起的 MCI和輕度癡呆。然而，這些方法多半是對(duì)癥治療，近一半的患者對(duì)現(xiàn)有藥物治療的效果不滿，其次是藥物價(jià)格貴。因此，亟須針對(duì)這些問(wèn)題和痛點(diǎn)進(jìn)一步改善我國(guó)AD患者的治療現(xiàn)狀。

主動(dòng)免疫療法，即疫苗接種，是針對(duì)淀粉樣β（Aβ）的阿爾茨海默�。ˋD）研究最徹底的治療方法之一。在20多年前， AN1792疫苗在臨床進(jìn)行了研究，雖然因?yàn)槎拘詥?wèn)題沒(méi)有繼續(xù)開發(fā)，然而人們也從中看到了疫苗預(yù)防AD的潛力。AD的疫苗預(yù)防可能改變阿爾茨海默癥目前的困境。

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一、AD的發(fā)病機(jī)制

目前，AD研究的主流觀點(diǎn)認(rèn)為，AD的發(fā)病機(jī)制是Aβ與Tau蛋白的協(xié)同作用結(jié)果：

Aβ的毒性級(jí)聯(lián)反應(yīng)

Aβ由淀粉樣前體蛋白（APP）裂解產(chǎn)生，其可溶性寡聚體（AβOs）是神經(jīng)毒性的“真兇”。它們攻擊突觸功能，觸發(fā)炎癥，并誘導(dǎo)Tau蛋白過(guò)度磷酸化，形成NFTs。研究表明，可溶性AβOs比斑塊與認(rèn)知衰退的相關(guān)性更強(qiáng)。

Tau蛋白的雪崩效應(yīng)

Tau蛋白過(guò)度磷酸化后脫離微管，形成NFTs，破壞神經(jīng)元運(yùn)輸系統(tǒng)。這種病理過(guò)程存在“交叉播種效應(yīng)”：AβOs加速Tau病變擴(kuò)散，而NFTs惡化神經(jīng)元死亡。

炎癥與免疫失衡

小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)一步破壞腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)，形成“病理惡性循環(huán)”。

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二、疫苗：AD預(yù)防的免疫堡壘

傳統(tǒng)藥物治療聚焦癥狀緩解，疫苗則直擊疾病上游，提供“治未病”的可能。其核心策略包括：

1. 精準(zhǔn)打擊Aβ毒性寡聚體

AD疫苗通過(guò)誘導(dǎo)抗體中和AβOs，阻止其破壞突觸并觸發(fā)炎癥。動(dòng)物模型顯示，靶向AβOs的疫苗可顯著延緩認(rèn)知衰退。

2. Th2極化

理想疫苗需誘導(dǎo)抗炎性Th2免疫反應(yīng)，避免促炎性Th1反應(yīng)加重腦損傷。佐劑選擇是關(guān)鍵：傳統(tǒng)鋁佐劑（Alum）可能引發(fā)炎癥副作用，而新型Th2偏向佐劑（如TLR9激動(dòng)劑）可能解決上述問(wèn)題。

3. 被動(dòng)免疫的局限性

單克隆抗體（如Lecanemab、Donanemab和Aducanumab）雖可快速清除Aβ，但需頻繁注射且成本高昂。主動(dòng)免疫疫苗通過(guò)激發(fā)自身免疫記憶，提供長(zhǎng)期保護(hù)，更適合預(yù)防性應(yīng)用。

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三、AD疫苗的開發(fā)現(xiàn)狀

AN-1792是第一個(gè)人類Aβ主動(dòng)免疫療法，由合成全長(zhǎng)人類Aβ42和佐劑QS-21組成。AN-1792的1期臨床研究包括372名輕度至中度AD患者。第1階段試驗(yàn)的結(jié)果表明，該疫苗可誘導(dǎo)對(duì)Aβ42的抗體反應(yīng)，并可清除大腦中的斑塊。然而，在II期試驗(yàn)中，由于患者發(fā)展為腦膜炎，臨床試驗(yàn)暫停。盡管AN-1792臨床試驗(yàn)有副作用，但該研究的結(jié)果鼓勵(lì)開發(fā)新的主動(dòng)抗Aβ免疫治療方法。 CAD106疫苗由諾華公司研發(fā)，通過(guò)誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生來(lái)減少β淀粉樣斑塊。該疫苗由截短的β-淀粉樣蛋白片段（Aβ1-6）組成，以避免T細(xì)胞活化。在第一階段試驗(yàn)的52周內(nèi)沒(méi)有出現(xiàn)腦膜炎的跡象。然而由于缺乏療效，目前已停止開發(fā)。ABvac40疫苗由Araclon Biotech開發(fā)，其結(jié)構(gòu)針對(duì)Aβ40的C末端，包含與KLH偶聯(lián)的Aβ33–40。ABvac40 2023年公布了II期臨床結(jié)果，達(dá)到了主要終點(diǎn)，與安慰劑相比，ABvac40治療可將疾病進(jìn)展的速度減慢38%。ACI-24疫苗由AC Immune開發(fā)，包含Aβ1-15表位，不包括T細(xì)胞表位，以避免T細(xì)胞反應(yīng)。ACI‐24的 II期臨床試驗(yàn)由于低免疫原性撤回，正在繼續(xù)優(yōu)化；新分子ACI-24.060被武田以里程碑總價(jià)22億美元引進(jìn)。UB-311疫苗由United Biomedical開發(fā)，含有Aβ1-14表位，并與輔助T細(xì)胞肽表位融合，利用CpG作為佐劑。肽混合物將誘導(dǎo)B細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)避免T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。2023年發(fā)表的2期研究結(jié)果顯示，UB-311治療達(dá)到了主要終點(diǎn)，該療法具有良好安全性、耐受性，并產(chǎn)生穩(wěn)健的免疫應(yīng)答。

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四、AD疫苗研發(fā)開發(fā)的挑戰(zhàn)

雖然AD疫苗展現(xiàn)出緩解AD進(jìn)展的前景，但AD疫苗研發(fā)仍面臨多重“攔路虎”：

1. 免疫衰老（Immunosenescence）:老年人群免疫應(yīng)答低下，疫苗需克服T細(xì)胞功能衰退和慢性炎癥背景。

2. 血腦屏障（BBB）阻礙98%的大分子抗體無(wú)法穿透BBB，新型的遞送技術(shù)是破局方向。

3. 患者異質(zhì)性：AD亞型復(fù)雜，需基于生物標(biāo)志物（如Aβ-PET、腦脊液pTau）細(xì)分人群，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)免疫。

4. 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)困境：AD進(jìn)程緩慢，需超長(zhǎng)隨訪（10年以上）和替代終點(diǎn)（如Aβ清除率）加速驗(yàn)證。

5. 安全性紅線：避免誘發(fā)自身免疫性腦膜炎（如AN1792）或微出血，是疫苗設(shè)計(jì)的核心原則。

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五、未來(lái)方向：多靶點(diǎn)聯(lián)合與技術(shù)創(chuàng)新

1. 靶向“Aβ-Tau軸”復(fù)合疫苗：同時(shí)激活針對(duì)AβOs和異常Tau的免疫應(yīng)答，阻斷病理級(jí)聯(lián)。2. 新型遞送系統(tǒng)：鼻內(nèi)疫苗、DC細(xì)胞疫苗或外泌體載體可能增強(qiáng)腦內(nèi)抗體滲透。3. 佐劑革命：開發(fā)純Th2極化佐劑，平衡免疫激活與安全性。4. 人工智能助力設(shè)計(jì)：AI預(yù)測(cè)抗原表位和抗體結(jié)合構(gòu)象，縮短疫苗開發(fā)周期。

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結(jié)語(yǔ)

AD是一種嚴(yán)重影響人類健康的多因素異質(zhì)性神經(jīng)退行性疾病，目前還沒(méi)有能夠治愈的藥物，已獲得批準(zhǔn)的藥物也只能減緩疾病的進(jìn)展。因此，AD最好在發(fā)生嚴(yán)重認(rèn)知障礙之前進(jìn)行早期干預(yù)，AD預(yù)防有潛力可能實(shí)現(xiàn)延遲或預(yù)防AD癡呆的治療目標(biāo)。AD疫苗研發(fā)雖荊棘密布，但隨著對(duì)病理機(jī)制的解碼和技術(shù)迭代，未來(lái)十年或有革命性疫苗問(wèn)世。“疫苗或許不能逆轉(zhuǎn)時(shí)光，但能讓我們優(yōu)雅地老去。”愿未來(lái)AD將不再成為困擾我們的嚴(yán)重疾病。

參考資料：1. The Importance of Vaccines in Preventing Impending Alzheimer's Epidemic. Rev Recent Clin Trials.2025 Apr 14.2. The informed road map to prevention of Alzheimer Disease: A call to arms. Mol Neurodegener.2021 Jul 21;16(1):49.

       原文標(biāo)題 : AD疫苗：阿爾茨海默病的預(yù)防新希望