2月18日，年后第一個(gè)工作日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類似藥相似性評(píng)價(jià)和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），為生物類似藥細(xì)分領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)和適應(yīng)癥外推使用正式提出明確的監(jiān)管要求，引發(fā)行業(yè)關(guān)注。

什么是“相似性”、“相似性評(píng)價(jià)”？

根據(jù)指導(dǎo)原則，“相似性”是指：生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別。
生物類似藥相似性評(píng)價(jià)應(yīng)基于藥學(xué)、非臨床、臨床比對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以確定候選藥與參照藥的整體相似性。生物類似藥逐步遞進(jìn)研究的不同階段均應(yīng)開展相似性評(píng)價(jià)，以助于指導(dǎo)后續(xù)針對(duì)性開展比對(duì)研究，進(jìn)而對(duì)相似性進(jìn)行整體評(píng)價(jià)。前期研究結(jié)果顯示，候選藥與參照藥之間存在差異，但該差異對(duì)安全有效性的影響尚不確定的，在經(jīng)后續(xù)針對(duì)性對(duì)比研究后，未發(fā)現(xiàn)其具有臨床意義的影響，則可認(rèn)為候選藥與參照藥之間具有相似性。

生物類似藥不能自動(dòng)外推參照藥的全部適應(yīng)癥，要進(jìn)行個(gè)案化考慮。

“適應(yīng)癥外推”是指：在參照藥獲批適應(yīng)癥范圍內(nèi)，生物類似藥由直接臨床比對(duì)試驗(yàn)獲批的適應(yīng)癥，通過(guò)相關(guān)的數(shù)據(jù)和信息來(lái)科學(xué)的證明并獲得其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。
《指導(dǎo)原則》明確：在候選藥與參照藥整體相似的基礎(chǔ)上，當(dāng)直接比對(duì)臨床試驗(yàn)證明候選藥在至少一個(gè)適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過(guò)擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證，以支持其用于參照藥中國(guó)獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。
同時(shí)，《指導(dǎo)原則》要求適應(yīng)癥外推不能直接獲得，需根據(jù)藥物作用機(jī)制特點(diǎn)、已研究適應(yīng)癥與擬外推適應(yīng)癥之間在發(fā)病機(jī)制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對(duì)研究數(shù)據(jù)的充分性進(jìn)行個(gè)案化考慮。

外推需同時(shí)滿足以下條件：

1、已使用了敏感的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ�，能夠檢測(cè)參照藥與候選藥的差異

應(yīng)結(jié)合比對(duì)研究設(shè)計(jì)的敏感性，評(píng)估在擬外推的適應(yīng)癥人群中是否可能存在影響有效性和安全性的不確定性。如從一個(gè)疾病組到另一個(gè)疾病組（如自身免疫性疾病到癌癥），疾病病理生理機(jī)制差別較大，其中PK和給藥方案（劑量、頻率、周期）等可能不同，這時(shí)可能需要額外的PK／PD研究或臨床試驗(yàn)解決不確定性后方可支持外推。

2、臨床相關(guān)的作用機(jī)制和／或相關(guān)受體相同

藥物對(duì)研究適應(yīng)癥及擬外推適應(yīng)癥的作用機(jī)制應(yīng)一致，如單克隆抗體同時(shí)具有Fab和Fc效應(yīng)功能，可能通過(guò)配體阻斷、受體阻斷、受體下調(diào)、細(xì)胞耗竭（ADCC、CDC、或凋亡）和信號(hào)誘導(dǎo)等多種機(jī)制中的一種或多種機(jī)制聯(lián)合而發(fā)揮臨床作用。某些單克隆抗體可能會(huì)用于治療多種疾病，此種情況下，應(yīng)當(dāng)很好的解析并確定每個(gè)適應(yīng)癥中單抗療效的機(jī)制。

當(dāng)存在不同適應(yīng)癥中藥物作用機(jī)制不同或尚未充分認(rèn)知的情況，應(yīng)充分探索單克隆抗體體外功能的可比性，如存在顯著體外功能差異，則需要進(jìn)一步針對(duì)性非臨床或臨床比對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持適應(yīng)癥外推。

3、經(jīng)對(duì)生物類似藥的安全性和免疫原性進(jìn)行了充分的表征，并且推斷的適應(yīng)癥沒有特殊或額外的安全性問題

結(jié)合比對(duì)研究的敏感性，評(píng)估在擬外推的適應(yīng)癥人群中，是否可能存在潛在影響安全性的風(fēng)險(xiǎn)，如存在影響安全性的不確定性，還應(yīng)在上市后對(duì)潛在的罕見不良反應(yīng)等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

不同疾病所致的免疫系統(tǒng)差別可使藥物免疫原性不同， 一般來(lái)說(shuō)，如果在完整的免疫系統(tǒng)為特征的適應(yīng)癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可以推斷，在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時(shí)還需關(guān)注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在外推適應(yīng)癥可能產(chǎn)生暴露量差異的可能，以及其對(duì)有效性及安全性的潛在影響。必要時(shí)需上市后研究以排除潛在的免疫原性相關(guān)并發(fā)癥。

大批生物類似藥將上市，推動(dòng)集采基礎(chǔ)日漸“成熟”。截至2019年底，僅中國(guó)大陸地區(qū)的在研生物制藥就接近400個(gè)，涉及100多家企業(yè)，覆蓋眾多生物藥大品種。
據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)目前至少有7款生物類似藥已經(jīng)上市，包括：齊魯制藥、信達(dá)生物的貝伐珠單抗，百奧泰、海正藥業(yè)、信達(dá)生物的阿達(dá)木單抗以及復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗、利妥昔單抗。除此之外，未來(lái)三年內(nèi)還將可能有50多款生物類似藥陸續(xù)上市。

生物類似藥政策落地，為生物類似藥帶量采購(gòu)鋪平道路。

去年10月9日，國(guó)家醫(yī)保局在對(duì)“十三屆全國(guó)人大三次會(huì)議第6450號(hào)建議的答復(fù)”中明確，在考慮生物類似藥的相似性、企業(yè)產(chǎn)能和供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性、具體產(chǎn)品的臨床可替代性等因素的基礎(chǔ)上，適時(shí)開展集中帶量采購(gòu)。

去年7月17日，國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布消息稱，有關(guān)司室已就生物制品（含胰島素）和中成藥集中采購(gòu)工作召開座談會(huì)，研究完善相關(guān)領(lǐng)域采購(gòu)政策，推進(jìn)采購(gòu)方式改革，有意釋放出“將生物類似藥納入集中帶量采購(gòu)”的信號(hào)。

春節(jié)前，國(guó)家醫(yī)療保障局副局長(zhǎng)陳金甫在國(guó)新辦舉行的國(guó)務(wù)院政策例行吹風(fēng)會(huì)上表示，生物類似藥跟化藥的仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)方式上有差別，但是它有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，下一步納入集采是毫無(wú)疑義的。

生物類似藥納入集采，包括中成藥的大品種納入集采，這是制度性要求，但是規(guī)則將更為優(yōu)化、有針對(duì)性，質(zhì)量更符合藥本身的屬性。