一項gantenerumab或solanezumab治療顯性遺傳性阿爾茨海默病的試驗結(jié)果發(fā)表在最新一期的《自然－醫(yī)學(xué)》雜志上。

華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)6月21日消息

在圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Washington University School of Medicine in St． Louis）研究人員通過其顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)試驗單元（Dominantly Inherited Alzheimer Network－Trials Unit ，DIAN－TU）領(lǐng)導(dǎo)的 2／3 期臨床試驗中，一種研究性阿爾茨海默病藥物減少了疾病的分子標(biāo)志物并抑制了大腦中的神經(jīng)變性，但并沒有顯示出認知方面的益處。這些結(jié)果促使試驗負責(zé)人向參與者提供稱為 gantenerumab 的藥物，作為探索性開放標(biāo)簽擴展的一部分。研究人員繼續(xù)監(jiān)測接受該藥物的參與者的阿爾茨海默病指標(biāo)的變化。

DIAN－TU 研究（ClinicalTrials．gov 識別號：NCT01760005）于6月21日發(fā)表在 《自然－醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine ）雜志上，評估了兩種研究藥物的效果——由羅氏（Roche）及其美國子公司基因泰克（Genentech）制造的gantenerumab和由禮來（Eli Lilly）公司制造的 solanezumab ，針對患有罕見的、遺傳的、早發(fā)性阿爾茨海默病的人，稱為顯性遺傳阿爾茨海默病或常染色體顯性阿爾茨海默病。這些人天生就帶有導(dǎo)致阿爾茨海默病的突變，并且早在 30 多歲或 40 多歲的時候就會經(jīng)歷記憶力和思維能力的下降。

研究于2021年6月21日發(fā)表在《Nature Medicine》（最新影響因子：36．13）雜志上

“Gantenerumab 對阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物產(chǎn)生了重大影響，”首席研究員 Randall J． Bateman 醫(yī)學(xué)博士、DIAN－TU 主任以及華盛頓大學(xué)的 Charles F． 和 Joanne Knight 神經(jīng)病學(xué)杰出教授說， “該藥物將多種阿爾茨海默病生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)變?yōu)檎�常的能力表明它正在積極影響疾病過程。效果足夠強大，我們啟動了試驗的開放標(biāo)簽擴展，因此參與者有機會在我們繼續(xù)研究時繼續(xù)使用該藥物�！�

在過去的幾十年里，科學(xué)家們將阿爾茨海默病的發(fā)展過程中發(fā)生的變化拼湊在一起，這個過程需要 20 年或更長時間。首先，β－蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白開始在大腦中形成斑塊。隨后，圍繞大腦和脊髓的腦脊液中tau蛋白和神經(jīng)絲輕鏈（NfL）的水平升高，大腦開始萎縮。然后，在大腦中形成纏結(jié)的tau蛋白。只有這樣，患有這種疾病的人才會開始表現(xiàn)出記憶力減退和混亂的跡象。

在這項研究中，52名患者被隨機分配到gantenerumab組，這導(dǎo)致了大腦中淀粉樣斑塊數(shù)量的減少，可溶性tau蛋白和磷酸化tau蛋白的降低，并減緩了腦脊液中神經(jīng)絲輕鏈水平的上升。神經(jīng)絲輕鏈是反映神經(jīng)變性的標(biāo)志物。總體而言，該試驗中g(shù)antenerumab的安全性與該研究藥物的其他臨床試驗一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

DIAN－TU 研究的主要終點是預(yù)防或減緩幾乎肯定會因基因突變而患上阿爾茨海默病的人的認知能力下降。兩種藥物均未達到主要終點，盡管該研究無法確定無癥狀參加研究的參與者對思維和記憶的影響，因為他們的認知功能幾乎沒有下降。該研究也無法評估更高劑量藥物的影響，在試驗方案修訂后，這些藥物在試驗后期升級到所需水平。該研究也無法評估更高劑量藥物的效果，在修訂方案后，該藥物在試驗的后期被升至所需水平。受gantenerumab其他研究觀察的啟發(fā)，接受gantenerumab的參與者從低劑量藥物開始，并在試驗進行到一半時才增加到5倍的目標(biāo)劑量。

然而，作為次要終點，該研究還評估了藥物對阿爾茨海默病分子和細胞體征的影響。在這些措施上，gantenerumab 顯示出潛在的益處。

“這些生物標(biāo)志物結(jié)果表明，gantenerumab對顯性遺傳性阿爾茨海默病的靶標(biāo)和下游標(biāo)志物產(chǎn)生了有利影響，”羅氏和基因泰克神經(jīng)變性全球負責(zé)人 Rachelle Doody 醫(yī)學(xué)博士說，“我們支持在華盛頓大學(xué)的探索性、開放標(biāo)簽擴展研究中繼續(xù)對gantenerumab進行科學(xué)研究，以借鑒 DIAN－TU－001 的經(jīng)驗，并感謝在我們繼續(xù)進行的過程中成為行業(yè)、學(xué)術(shù)界和患者之間密切合作的一部分以應(yīng)對阿爾茨海默病的復(fù)雜挑戰(zhàn)。我們對所取得的進步感到鼓舞，并期待阿爾茨海默病患者繼續(xù)取得進展。”

Randall Bateman醫(yī)學(xué)博士，顯性阿爾茨海默病網(wǎng)絡(luò)試驗單元（DIAN－TU）的主任與DIAN－TU的參與者Taylor Hutton交談，正在進行評估實驗性阿爾茨海默病藥物的國際臨床試驗

該試驗對 144 名參與者進行了長達七年的隨訪；平均隨訪時間約為五年。所有參與者都攜帶一種基因突變，這種突變會在早年導(dǎo)致一種阿爾茨海默病。研究人員招募了預(yù)計會在 15 年內(nèi)出現(xiàn)癥狀或在試驗開始時已經(jīng)出現(xiàn)非常輕微的記憶力減退和認知能力下降癥狀的參與者。在大多數(shù)情況下，他們的大腦已經(jīng)顯示出疾病的早期跡象。參與者被隨機分配接受solanezumab、gantenerumab 或安慰劑組。

“雖然該試驗側(cè)重于具有罕見突變的人，但在這一人群中取得成功的藥物將有望成為預(yù)防或治療老年人中更常見的阿爾茨海默病形式的候選藥物。大腦中的破壞性分子和細胞過程在兩種類型的疾病中都是相似的，” Bateman說。

參考文獻

Source：Washington University School of Medicine

Investigational Alzheimer＇s drug improves biomarkers of the disease

Reference：

Salloway， S．， Farlow， M．， McDade， E． et al． A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease． Nat Med （2021）． 

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