復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、青島大學(xué)青島市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科等單位的學(xué)者，利用Simoa技術(shù)檢測(cè)了血漿中的p－tau181水平，發(fā)現(xiàn)在血漿／腦脊液組中，Aβ病理或認(rèn)知障礙率、認(rèn)知下降率和認(rèn)知轉(zhuǎn)換風(fēng)險(xiǎn)隨p－tau181的陽(yáng)性率逐漸增加。在血漿／PET組中，PET陽(yáng)性個(gè)體的Aβ負(fù)擔(dān)增加，Braak ROIs中的flortaucipir保留增加，并且與雙陰性個(gè)體相比，認(rèn)知惡化加速。因此，無(wú)論血漿狀態(tài)如何，PET異常的個(gè)體似乎都具有晚期tau的病理變化和較差的認(rèn)知功能。結(jié)果表明，在tau－PET變?yōu)殛?yáng)性之前，與淀粉樣變性相關(guān)的血漿和腦脊液p－tau181異常在AD發(fā)病機(jī)制和相關(guān)認(rèn)知能力下降的進(jìn)程中同時(shí)發(fā)生。

題目

Characterization of Alzheimer’s tau biomarker discordance using plasma， CSF， and PET．

出處

Alzheimer＇s Research ＆ Therapy，IF＝6．116

研究機(jī)構(gòu)

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科研究所，青島大學(xué)青島市立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

研究背景

阿爾茨海默�。ˋD）在癡呆發(fā)作前經(jīng)歷了長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的病理改變，這給了醫(yī)生在高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的臨床前階段進(jìn)行干預(yù)來(lái)延遲疾病發(fā)生甚至預(yù)防AD癡呆的機(jī)會(huì)。這種早期干預(yù)需要支持性的方法來(lái)及時(shí)識(shí)別患AD的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。

作為AD的病理標(biāo)志之一，tau病理可以通過(guò)血漿、腦脊液（CSF）和正電子發(fā)射斷層掃描（PET）檢測(cè)進(jìn)行檢測(cè)。通常無(wú)法同時(shí)進(jìn)行樣本檢測(cè)和成像測(cè)量來(lái)評(píng)估同一個(gè)人，因此這兩個(gè)結(jié)果通�？梢曰�換使用。然而，三種生物標(biāo)志物測(cè)量之間可能會(huì)出現(xiàn)不一致。

越來(lái)越多的研究表明，血漿p－tau181已成為AD的高度特異性的生物標(biāo)志物，但最近有學(xué)者提出了血漿p－tau181與CSF p－tau181或tau－PET之間的分歧，目前尚不清楚這種不一致是否會(huì)影響疾病的嚴(yán)重程度，以及血漿p－tau181是否可用于檢測(cè)AD的早期病理。因此，研究者基于不一致的血漿和CSF p－tau181或PET tau指標(biāo)表示疾病嚴(yán)重程度的不同階段的猜想，開(kāi)展了血漿p－tau181和CSF p－tau181或tau－PET之間差異的研究。為了驗(yàn)證這一猜想，研究者采用具有超高靈敏度的Simoa技術(shù)檢測(cè)了受試者血漿中的p－tau181水平。

研究方法

實(shí)驗(yàn)對(duì)象：724名受試者中，有668名受試者同時(shí)具有血漿和CSF p－tau181數(shù)據(jù)，245名受試者具有血漿p－tau181和tau－PET數(shù)據(jù)，只有44名受試者同時(shí)具有血漿p－tau181和PET tau數(shù)據(jù)。根據(jù)三項(xiàng)數(shù)據(jù)的結(jié)果，將具有不一致特征的受試者分為兩個(gè)大組，血漿／CSF組（血漿－／CSF－、血漿＋／CSF－、血漿－／CSF＋和血漿＋／CSF＋）和血漿／PET組（血漿－／PET－、血漿＋／PET－、血漿－／PET＋，和血漿＋／PET＋）。

因子檢測(cè)：收集受試者的EDTA血漿樣本于樣本管中，將獲得的EDTA血漿保存在－80℃?zhèn)溆�。利用SIMOA技術(shù)測(cè)定EDTA血漿中p－tau181的濃度。

研究?jī)?nèi)容

首先，研究者評(píng)估了血漿、CSF p－tau181和PET tau測(cè)量值之間的一致性狀態(tài)。血漿／CSF組和血漿／PET組中，tau生物標(biāo)志物的不一致率分別達(dá)31％和29％。有一些受試者僅表現(xiàn)為血漿或CSF p－tau181陽(yáng)性，但僅表現(xiàn)為tau PET 陽(yáng)性的受試者非常少，結(jié)果如Fig 1所示。結(jié)合Aβ病理的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋人群的認(rèn)知水平相當(dāng)，而無(wú)論血漿p－tau181的狀態(tài)如何，PET陽(yáng)性的患者認(rèn)知功能均較差，并且Braak分期ROI中tau－PET結(jié)合增加。

Fig 1 Tau生物標(biāo)志物之間的一致性狀態(tài)

接下來(lái)比較各組的基線特征。血漿／CSF組中，APOEε4等位基因、Aβ病理學(xué)或MCI的患病率在兩種標(biāo)志物雙陽(yáng)性的受試者中最高，雙陰性的受試者中最低，而在兩個(gè)不一致的組中處于中等水平（Fig 2a）。APOEε4等位基因、Aβ病理學(xué)或MCI患病率在血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組之間沒(méi)有差異，但是血漿＋／CSF－組的CSF Aβ42和Aβ－PET水平均低于血漿－／CSF＋組。同樣在PET組中，APOEε4等位基因、Aβ病理學(xué)或MCI患病率在血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組之間沒(méi)有差異，而血漿＋／CSF－組的CSF Aβ42和Aβ－PET水平低于血漿－／CSF＋組（Fig 2b）。PET陽(yáng)性個(gè)體有更高比例的APOEε4攜帶者和Aβ病理或MCI患病率、較低的CSF Aβ42或更高的Aβ－PET值，并且相對(duì)于雙陰性參與者，Braak ROI中的flortaucipir保留率升高。值得注意的是，與血漿＋／PET－相比，PET陽(yáng)性表現(xiàn)出更高的Aβ病理或MCI患病率，更多的Aβ－PET示蹤劑攝取，以及Braak I期至VI期ROI的示蹤劑攝取增加。

縱向上，用認(rèn)知量表和MRI掃描來(lái)研究腦功能（認(rèn)知功能降低）和結(jié)構(gòu)（腦容量損失）的下降。在血漿／CSF組中，除了海馬萎縮率這一指標(biāo)上，雙陽(yáng)性組與血漿－／CSF＋下降趨勢(shì)相仿，總體上，雙陽(yáng)性組具有更快的臨床進(jìn)展。血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組都表現(xiàn)出比雙陰性組更快的臨床進(jìn)展，然而，在記憶分?jǐn)?shù)、EF分?jǐn)?shù)和海馬體積方面，血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋組之間沒(méi)有檢測(cè)到顯著差異（Fig 3a）。在血漿／PET組中，與雙陰性個(gè)體相比，PET陽(yáng)性（血漿＋／PET＋和血漿－／PET＋）顯示出更大的臨床結(jié)果變化率。值得注意的是，與血漿＋／PET－相比，PET陽(yáng)性個(gè)體的認(rèn)知能力下降和海馬萎縮加速，此外，血漿－／PET＋個(gè)體的記憶功能下降速度比血漿＋／PET－個(gè)體更快，結(jié)果如Fig 3b所示。

Fig．3認(rèn)知評(píng)分和海馬體積的縱向變化。

接下來(lái)，研究者為了探索tau生物標(biāo)志物類別是否表明AD病理進(jìn)展的不同狀態(tài)，對(duì)這些組是否具有不同的認(rèn)知轉(zhuǎn)換軌跡開(kāi)展了研究。如Fig 4a所示，所有tau陽(yáng)性組的進(jìn)展往往比雙陰性組更快。與血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋相比，那些雙陽(yáng)性的患者認(rèn)知轉(zhuǎn)換的風(fēng)險(xiǎn)也增加，但血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋之間的轉(zhuǎn)換風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差異。至于血漿／PET組，與雙陰性組相比，雙陽(yáng)性組、血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋都顯示出更高的轉(zhuǎn)換風(fēng)險(xiǎn)，且血漿－／PET＋個(gè)體比血漿＋／PET－個(gè)體更可能進(jìn)展，組間差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。然而，血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋及雙陽(yáng)性組之間的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差異。

Fig 4 Kaplan－Meier曲線顯示臨床疾病進(jìn)展的累積概率

以上，研究者發(fā)現(xiàn)血漿＋／CSF－和血漿－／CSF＋人群認(rèn)知惡化水平相當(dāng)，而無(wú)論血漿p－tau181的狀態(tài)如何，PET陽(yáng)性的人群似乎都表現(xiàn)出更晚期的tau病理變化和更差的認(rèn)知功能。由于以上這些結(jié)果僅在具有Aβ病理的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)，提示血漿和CSF p－tau181異常均與淀粉樣變性相關(guān)。結(jié)合本次研究結(jié)果和之前的生物標(biāo)志物模型，研究者對(duì)AD過(guò)程中生物標(biāo)志物發(fā)生異常的先后建立了時(shí)間模型，如下圖所示。

Fig5 AD相關(guān)生物標(biāo)志物異常的時(shí)間模式模型

研究結(jié)論

本文發(fā)現(xiàn)，血漿和腦脊液中p－tau181的升高可能反映了以早期tau異常為 特征的類似潛在病理過(guò)程。與Aβ病理相關(guān)的plasma p－tau181和CSF p－tau181 異常是同時(shí)發(fā)生的，要早于tau－PET異常。對(duì)于臨床而言，這可能是一個(gè)干擾和治療Aβ陽(yáng)性個(gè)體tau病理的機(jī)會(huì)，且血漿和腦脊液p－tau181的同時(shí)評(píng)估可以在某些預(yù)后（即預(yù)測(cè)無(wú)癡呆癥個(gè)體的臨床進(jìn)展）情況下為臨床醫(yī)生提供補(bǔ)充信息。對(duì)于AD研究本身，在早期AD中使用血漿或CSF tau蛋白生物標(biāo)志物具有明確的意義。血漿p－tau181可能是CSF p－tau181的可靠替代品，用于檢測(cè)可能為tau陽(yáng)性的患者。此外，CSF和PET測(cè)量都有明顯的障礙，因其具有侵入性、耗時(shí)且昂貴，并且可能有副作用且可用性較差。因此，侵入性較小、省時(shí)、成本效益高、易于獲取和高度特異性的血漿p－tau181可能成為未來(lái)臨床實(shí)踐和試驗(yàn)中的首選工具。

參考文獻(xiàn)

Characterization of Alzheimer＇s tau biomarker discordance using plasma， CSF， and PET［J］． Alzheimer＇s Research ＆ Therapy， 2021， 13： 93．

來(lái)源：大分子生物醫(yī)藥網(wǎng)站