前言

腫瘤是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，其中癌癥細胞和多種宿主細胞之間的相互作用影響疾病的進展和治療反應(yīng)。在腫瘤進展過程中，癌癥細胞采用多種途徑來逃避免疫攻擊，例如下調(diào)抗原提呈機制或誘導(dǎo)抑制性免疫檢查點分子，而免疫壓力在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移擴散過程中促進克隆進化。同時，癌癥細胞劫持免疫細胞，如中性粒細胞、巨噬細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），以協(xié)調(diào)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。這反過來促進免疫逃逸，促進血管和細胞外基質(zhì)的重塑，并支持癌癥進展和治療抵抗。異常免疫反應(yīng)被廣泛認為是癌癥的標志，并為癌癥治療提供了有吸引力的靶點。

因此，我們有必要深入了解癌癥細胞的內(nèi)在特征，包括遺傳變異、信號通路調(diào)節(jié)和代謝改變，它們在協(xié)調(diào)免疫景觀的組成和功能狀態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，并影響免疫調(diào)節(jié)策略的治療效益。

遺傳改變

癌基因、抑癌基因或DNA損傷修復(fù)基因中的特定癌癥細胞固有遺傳改變有助于調(diào)節(jié)癌癥免疫狀況。

癌基因

癌癥細胞中不同的致癌基因通過不同的機制調(diào)節(jié)免疫行為，這些機制因癌癥類型、癌癥分期和癌癥部位而異。例如，KRAS突變通過IL－8誘導(dǎo)的炎癥、IL－6介導(dǎo)的巨噬細胞和Treg細胞浸潤、GM－CSF誘導(dǎo)的Gr1＋CD11b＋髓系細胞的擴增、IL－10和TGF－β介導(dǎo)的CD4＋CD25?T細胞向Treg細胞的轉(zhuǎn)化、以及抑制干擾素調(diào)節(jié)因子2（IRF2）和隨后產(chǎn)生的CXCL3，從而導(dǎo)致CD8＋T細胞抑制，髓系衍生抑制細胞（MDSCs）的遷移增強。

MYC通過增強CD47和PD－L1表達來抑制抗腫瘤免疫，從而削弱巨噬細胞和T細胞的募集。此外通過分泌IL－1β，阻斷細胞毒性T細胞、NK細胞和樹突狀細胞的浸潤，并增強支持腫瘤的巨噬細胞和中性粒細胞的浸潤。KRAS突變和MYC還通過與MYC相互作用的鋅指蛋白1（MIZ1）產(chǎn)生協(xié)同作用，介導(dǎo)IFN－β的抑制以及CCL9和IL－23的分泌，增強PD－L1＋巨噬細胞浸潤，抑制B細胞、T細胞和NK淋巴細胞驅(qū)動免疫逃避。

此外，突變的表皮生長因子受體（EGFR）通過降低PD－L1表達來驅(qū)動免疫逃逸，通過IRF1介導(dǎo)的CXCL10下調(diào)阻礙CD8＋T細胞募集，并通過CD73依賴性腺苷生成或JNK–JUN介導(dǎo)的CCL2上調(diào)促進Treg細胞浸潤。人表皮生長因子受體2（HER2）擴增導(dǎo)致主要組織相容性復(fù)合物I類（MHC－I）的下調(diào)和TANK結(jié)合激酶1（TBK1）的磷酸化，其抑制下游cGAS–STING信號傳導(dǎo)和IFNβ產(chǎn)生，導(dǎo)致免疫逃避。

抑癌基因

抑癌基因通過不同的環(huán)境依賴機制調(diào)節(jié)免疫。例如，研究發(fā)現(xiàn)Trp53的缺失通過WNT配體介導(dǎo)的巨噬細胞極化和IL－1β的產(chǎn)生驅(qū)動免疫抑制，導(dǎo)致中性粒細胞的全身聚集，從而CD8＋T細胞的抑制和CXCL17、CCL3、CCL11、CXCL5和M－CSF介導(dǎo)的巨噬細胞和Treg細胞的募集。

TP53的突變與PD－L1表達相關(guān)，并通過CXCL2分泌調(diào)節(jié)免疫抑制中性粒細胞的募集，通過NF－κB介導(dǎo)的IL－8調(diào)節(jié)慢性炎癥，并且結(jié)合TBK1抑制下游cGAS–STING–IRF3信號傳導(dǎo)和IFN－β1的產(chǎn)生，其減少T細胞和NK細胞浸潤并增強巨噬細胞極化。相反，TP53的功能增益突變與新抗原表達，以及IFN－γ和CXCL9表達相關(guān)，這支持抗腫瘤免疫。

在KRAS突變腫瘤中，絲氨酸／蘇氨酸激酶11（STK11）的失活通過粒細胞集落刺激因子（G－CSF）、IL－6和CXCL7的表達刺激免疫抑制中性粒細胞的積聚。此外，KRAS和STK11突變腫瘤中PD－L1的表達會導(dǎo)致對免疫檢查點阻斷（ICB）的抵抗。

最后，PTEN丟失通過CCL2和VEGF的分泌減少CD8＋T細胞浸潤，并激活PI3K信號增強PD－L1的表達，以及NF－κB介導(dǎo)的CCL20、CXCL1、IL－6和IL－23分泌增強Treg細胞和髓系細胞浸潤，并通過IL－1β和M－CSF驅(qū)動局部MDSC擴增。

DNA損傷修復(fù)機制的遺傳改變

癌癥細胞中的錯配修復(fù)（MMR）缺陷會導(dǎo)致突變、新抗原和細胞中DNA的積累，從而觸發(fā)cGAS–STING依賴性的T細胞浸潤，免疫檢查點分子如PD－1、PDL1、CTLA－4和LAG－3在浸潤免疫細胞上的表達增強。

在BRCA1突變的腫瘤中，雙鏈DNA積聚在細胞中，并引發(fā)與CD8＋T細胞浸潤相關(guān)的cGAS–STING介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。cGAS–STING還促進免疫抑制性髓系細胞、巨噬細胞、Treg細胞和耗竭的PD1＋T細胞的募集，以及VEGF的上調(diào)。DNA傳感基因和下游介質(zhì)（如IFN－β或CCL5）的遺傳缺失或表觀遺傳沉默可介導(dǎo)BRCA1突變腫瘤的免疫逃逸，以及PD－L1的表達增強。相反，BRCA2突變腫瘤顯示cGAS–STING介導(dǎo)的各種T細胞群的富集。

表觀遺傳修飾

除了遺傳改變外，表觀遺傳改變也是癌癥細胞的一個共同特征，在核結(jié)構(gòu)和基因轉(zhuǎn)錄中起著至關(guān)重要的作用。癌癥表觀基因組會發(fā)生各種變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA的失調(diào)。越來越多的證據(jù)表明，癌癥細胞中發(fā)生的表觀遺傳變化也會影響與免疫系統(tǒng)的串?dāng)_。

DNA甲基化

由于超級增強子（SE）的形成，炎癥基因的DNA去甲基化導(dǎo)致CXC趨化因子配體（CXCL）介導(dǎo)的中性粒細胞募集，而總體低甲基化與PD－L1、IL－6和VEGF的表達增強相關(guān)。而DNA（超）甲基化可降低編碼PD－L1的基因CD274和編碼MHC－I的HLA基因的表達，而編碼cGAS–STING的基因通過啟動子甲基化的轉(zhuǎn)錄抑制增強MHC－I表達和T細胞識別。

異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）或IDH2的突變通過將α－酮戊二酸轉(zhuǎn)化為（R）－2－羥基戊二酸（2HG）來誘導(dǎo)全局超甲基化。而編碼PD－L1、CXCL9和CXCL10免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄抑制會損害IDH突變腫瘤中CD8＋T細胞的浸潤，G－CSF的轉(zhuǎn)錄激活會增強非抑制性中性粒細胞和前中性粒細胞的浸潤。

組蛋白甲基化

組蛋白H3在Lys27發(fā)生三甲基化（H3K27me3），在DNA低甲基化的背景下，抑制編碼MHC－I、CXCL9和CXCL10的基因，并減少CD8＋T細胞浸潤。

癌癥細胞中的多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）活性介導(dǎo)H3K27me3，抑制G－CSF和IL－6的表達并誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶陽性（iNOS＋）巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞的招募。ARID1A是SWI／SNF復(fù)合物的DNA結(jié)合亞基， ARID1A的遺傳突變會抑制IFN－γ誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄和CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達，從而抑制T細胞浸潤。

組蛋白乙�；�

組蛋白乙�；�通過組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1（HAT1）調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，HAT1介導(dǎo)CD274和組蛋白去乙�；�酶（HDACs）的表達，HDACs抑制編碼PD－L1和PD－L2的基因的表達，以及CCL5、CXCL9和CXCL10的表達，從而損害T細胞浸潤。

細胞內(nèi)信號通路

癌癥細胞的一個關(guān)鍵特征是異常信號傳導(dǎo)，這是由編碼或非編碼DNA區(qū)域的遺傳或表觀遺傳改變以及生長因子和代謝等外部信號驅(qū)動的。

WNT–β－catenin通路

激活的癌癥細胞內(nèi)固有WNT–β－catenin信號與免疫排斥相關(guān)，但其潛在機制仍不明確。WNT–β－catenin通過誘導(dǎo)ATF3表達阻斷CD103＋樹突狀細胞的募集和T細胞啟動，并抑制CCL4或CCL5分泌。

TGF－β通路

淋巴細胞抗原LY6K和LY6E在癌癥細胞中的過表達激活TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和SMAD2／3磷酸化，導(dǎo)致NK細胞活性降低和Treg細胞浸潤增強。αVβ6整合素的上調(diào)通過激活TGF－β和SMAD2／3磷酸化來調(diào)節(jié)SOX4的表達，SOX4抑制多種I型干擾素誘導(dǎo)基因和編碼MHC－I的基因，同時增強PD－L1表達，這會損害細胞毒性T細胞介導(dǎo)的免疫。此外，癌癥細胞衍生的TGF－β介導(dǎo)CD4＋T細胞向Treg細胞的轉(zhuǎn)化。而SMAD4的敲除會導(dǎo)致腫瘤細胞中TGF－β信號的失活，這增強了CCL9的表達和未成熟髓系細胞的募集。

NF－κB信號通路

PD－L1的表達受癌癥細胞內(nèi)NF－κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，其途徑是通過MUC1－c與CD274啟動子上的NF－κB亞基p65的直接結(jié)合，或通過TGF－β介導(dǎo)的MRTFA的表達。MUC1－C和p65還驅(qū)動ZEB1轉(zhuǎn)錄，這導(dǎo)致編碼CCL2、IFN－γ、GM－CSF和TLR9的基因受到抑制，CD8＋T細胞浸潤受損。相反，免疫療法和化療誘導(dǎo)的NF－κB和p300–CBP的活化增強了MHC－I抗原呈遞和CD8＋T細胞識別。

HIF信號通路

缺氧誘導(dǎo)的缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）信號通路通過增強CD274的表達和抑制編碼CCL2和CCL5的基因來驅(qū)動免疫逃避，這會損害NK細胞和CD8＋T細胞的浸潤，而HIF2α誘導(dǎo)CXCL1的表達并促進腫瘤的中性粒細胞募集。

代謝改變

在腫瘤的發(fā)生和進展過程中，癌癥細胞及其TME不斷暴露在惡劣的條件和壓力下。為了生存和維持生長，需要細胞適應(yīng)和代謝重編程。癌癥代謝重編程與免疫抑制和逃避有關(guān)。

腫瘤細胞消耗大量葡萄糖，這與T細胞浸潤不良有關(guān)。高葡萄糖消耗導(dǎo)致乳酸的產(chǎn)生并分泌到腫瘤微環(huán)境中，乳酸在腫瘤微環(huán)境中以免疫抑制的方式起作用，降低NK細胞的細胞溶解活性，并增強PD－1表達和Treg細胞的免疫抑制能力。此外，乳酸增加了腫瘤和脾臟中MDSC的頻率，并在腫瘤相關(guān)巨噬細胞中誘導(dǎo)“M2樣”極化。此外，癌癥細胞中谷氨酰胺的消耗降低CD8＋T細胞的活化和浸潤，并通過增加G－CSF的分泌增強MDSC的募集。

小結(jié)

近年來，關(guān)于癌癥細胞－免疫細胞串?dāng)_的研究大幅增長�？缭绞桨l(fā)展的技術(shù)進步，包括單細胞多組學(xué)技術(shù)，基于人工智能的系統(tǒng)生物學(xué)方法以及體內(nèi)體細胞基因編輯策略，有望加速這些研究的深入，并最終形成針對個體患者的新型免疫干預(yù)策略。

展望未來，個性化免疫干預(yù)策略將需要綜合多組學(xué)腫瘤表征、免疫分析、液體活檢樣本的動態(tài)監(jiān)測以評估基于血液的生物標志物、計算數(shù)據(jù)分析和轉(zhuǎn)化，以及臨床相關(guān)體外和體內(nèi)模型的機制研究。有關(guān)癌癥細胞內(nèi)在和癌癥細胞外部特征的知識體系將共同決定局部和系統(tǒng)免疫狀況，以指導(dǎo)臨床決策，并為針對患者個性化新型治療方法開辟道路。

參考文獻：

1．Mechanisms driving the immunoregulatoryfunction of cancer cells． Nat Rev Cancer．2023 Jan 30．

       原文標題 : 驅(qū)動癌癥細胞免疫調(diào)節(jié)功能的機制