巴西研究人員的一項研究表明，一種叫做焦谷氨酰胺化的化學變化可以在肽合成過程中自發(fā)發(fā)生。

圣保羅研究基金會

11月1日消息

肽是兩種或多種氨基酸結合在一起形成的生物分子，這些生物分子在人體組織中發(fā)揮關鍵功能，如激素、神經遞質、止痛藥和抗生素。由于這個原因，例如，它們被制藥工業(yè)大量研究和使用。

巴西圣保羅聯(lián)邦大學（Federal University of São Paulo，UNIFESP）醫(yī)學院生物物理系的科學家進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，在一種稱為焦谷氨酰胺化的自發(fā)化學變化過程中，肽的物理化學性質發(fā)生了顯著變化。研究于近日發(fā)表在《生物化學》（Biochemistry）雜志的上。

研究于2023年8月4日發(fā)表在《Biochemistry》（最新影響因子：2.9）雜志上

焦谷氨酰胺化（Pyroglutamination）是谷氨酰胺自發(fā)轉化為焦谷氨酸的一種修飾方式，對多肽的理化性質產生重大影響。它是一個眾所周知但經常被忽視的肽合成部分，很少在蛋白質組學中被探索。進行這項研究的研究人員強調，它可以迅速發(fā)生，并隨著溫度的升高而加速，強調在實驗室實驗中需要謹慎，以防止谷氨酰胺環(huán)化。在溫度在 37℃（健康人體組織的正常溫度）范圍內的模擬生理環(huán)境條件下尤其重要。

這一發(fā)現(xiàn)對實驗室研究有影響，并為神經退行性疾病（如阿爾茨海默病和帕金森�。�的研究開辟了新的前景，因為經過化學修飾后，分子獲得了淀粉樣結構，有利于分子聚集，形成斑塊，就像那些被認為是引起所討論的疾病的斑塊。

這項研究的文章發(fā)表在《生物化學》雜志上，編輯們認為這是一項創(chuàng)新和重要的發(fā)現(xiàn)，足以在雜志封面上突出這一發(fā)現(xiàn)。

該小組進行了體外實驗，以研究在 N 末端存在肽或蛋白質序列的情況下，氨基酸谷氨酰胺 （Gln） 變成焦谷氨酸 (Pyr) 的機制。該過程通過脫酰胺作用發(fā)生，脫酰胺作用是消除氨 (NH3) 的反應。Pyr 是谷氨酸脫水形成的環(huán)狀氨基酸。所有蛋白質均由通過肽鍵連接在一起的多個氨基酸組成，氨基酸的數(shù)量和序列各不相同。

“該結果可以作為許多從事肽研究的研究人員的模型。我們得出了兩個重要發(fā)現(xiàn)。我們回到了一個老話題，即谷氨酰胺如何分解成焦谷氨酸，但我們對分析序列的重要性提出了警告。第二點是肽轉化后，其特性發(fā)生變化，并且傾向于粘附在膜上。焦谷氨酸的存在有利于淀粉樣蛋白聚集體的形成，類似于神經退行性疾病中通常發(fā)現(xiàn)的聚集體。這些淀粉樣蛋白斑塊在大腦中形成，并中斷神經元的流動，”該文章的通訊作者 Clovis Ryuichi Nakaie 說。

研究階段

該研究中使用的模型肽序列（QHALTSV-NH2）起源于該文章的第一作者 Mariana Machado Leiva Ferreira 的博士研究，當時她正在尋找 5 個 G-序列中存在的大約兩打肽的合成。蛋白質偶聯(lián)受體 (GPCR) 的大小最多可達 20 個氨基酸。GPCR 捕獲多種細胞外信號（從光子到離子、蛋白質、神經遞質和激素）并激活細胞內的信號通路。

Ferreira 合成的一種肽因其產量低而引人注目，并且是唯一一種在胺末端含有谷氨酰胺的肽。“在第一次嘗試以非常低的產量合成后，我們改變了幾個參數(shù)以增加肽的產量，包括改變合成部分和純化過程，但不幸的是它總是部分降解，”她說。

當該小組測試蛋白質組學實驗中經常使用的溶液時，他們發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺轉化為焦谷氨酸在所有溶液中都作為時間的函數(shù)發(fā)生，符合典型的一級動力學，其中轉化率與反應所花費的時間成正比。然后他們決定不攪動溶液，這樣就可以推斷出轉化率。例如，他們估計五小時后至少10%的谷氨酰胺可能轉化為焦谷氨酸。

當天然肽在 N 末端發(fā)生焦谷氨酰胺化時，引發(fā)的微小結構變化足以改變分子的理化行為。“由于它是環(huán)狀的并且少了一個正電荷，因此肽 Pyr 應該比天然分子更具疏水性，因此我們預計該類似物能夠與膜模擬系統(tǒng)相互作用。我們沒有預見到的是，這種類似物會導致淀粉樣蛋白結構的形成，就像神經退行性疾病中所見的那樣。我們沒有研究其中任何一個，但我們的結果指向了這個方向，”該文章的聯(lián)合通訊作者 Emerson Rodrigo da Silva 說。

Nakaie 強調了生物體中涉及多肽鏈的翻譯后變化的重要性。它們在蛋白質的功能多樣性中發(fā)揮作用，并使基因編碼的氨基酸序列能夠適應以執(zhí)行各種調節(jié)功能。

“在這種情況下，時間作為一個因素總是與變化的發(fā)生相關，無論它們的速度或在我們有機體中的位置如何。這讓人想起生物鐘的想法，這就是為什么我們建議在期刊封面上放一個沙漏來象征 Gln 自發(fā)轉化為 Pyr 的原因，” Nakaie 說。

他擔任 EPM-UNIFESP 教授已有 45 年，并強調了該小組在生物物理系所做的開創(chuàng)性工作。他特別指出，他們將肽和氨基酸衍生物的合成和生物化學引入巴西。

“我們的研究結果無疑將為進一步的研究鋪平道路。在完成 Mariana Ferreira 博士研究的工作后，我們也想繼續(xù)這條研究路線，”他說。

創(chuàng)立于1933年的巴西圣保羅聯(lián)邦大學

參考文獻

Source：São Paulo Research Foundation

Chemical process makes peptide acquire structure similar to amyloid plaques found in neurodegenerative diseases

Reference：

Mariana M. L. Ferreira et al, Pyroglutamination-Induced Changes in the Physicochemical Features of a CXCR4 Chemokine Peptide: Kinetic and Structural Analysis, Biochemistry (2023). DOI: 10.1021/acs.biochem.3c00124

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       原文標題 : 化學過程使肽獲得與神經退行性疾病中發(fā)現(xiàn)的淀粉樣斑塊相似的結構