依托咪酯及其衍生物：是時(shí)候說(shuō)再見(jiàn)了嗎？

背景知識(shí)

依托咪酯的臨床應(yīng)用：依托咪酯是一種用于麻醉和重癥監(jiān)護(hù)的靜脈催眠藥。盡管它存在一些不良副作用，如注射疼痛、肌陣攣和腎上腺皮質(zhì)抑制，但由于其血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、快速起效和快速消退的特點(diǎn)，它仍在臨床上被使用。

替代藥物：如丙泊酚（propofol）、氯胺酮（ketamine）和瑞米唑侖（remimazolam）等替代藥物提供了更少的副作用。

研究方法和實(shí)驗(yàn)

化學(xué)修飾嘗試：為了改善依托咪酯，科學(xué)家們進(jìn)行了化學(xué)修飾，開(kāi)發(fā)了新的依托咪酯衍生物，如甲氧乙基依托咪酯鹽酸鹽（ET-26）。這些衍生物旨在減少或消除腎上腺皮質(zhì)抑制，同時(shí)保留血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。

臨床試驗(yàn)：文章提到了Yin等人進(jìn)行的一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)在58名健康志愿者中評(píng)估了ET-26的安全性、耐受性、臨床效果和藥代動(dòng)力學(xué)。試驗(yàn)中，志愿者接受了逐漸增加劑量的ET-26靜脈注射，同時(shí)以生理鹽水和依托咪酯作為對(duì)照。

表1 依托咪酯關(guān)鍵衍生物分子特性測(cè)試物種結(jié)果Carbo-etomidate（卡波依托咪酯）6,7對(duì)11β-羥化酶影響微乎其微大鼠未進(jìn)一步開(kāi)發(fā)Methoxycarbonyl etomidate（甲氧羰基依托咪酯）1（MOC-etomidate）軟藥大鼠超短效，活性代謝產(chǎn)物Dimethyl-methoxycarbonyl metomidate（二甲基甲氧羰基甲氧咪唑）2（DMMM）軟藥大鼠120分鐘輸注后，爆發(fā)抑制比恢復(fù)時(shí)間95%為14（SD 3）分鐘Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate（環(huán)丙基甲氧羰基甲氧咪唑）2（CPMM）軟藥大鼠120分鐘輸注后，爆發(fā)抑制比恢復(fù)時(shí)間95%為4.2（1.6）分鐘Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate（環(huán)丙基甲氧羰基甲氧咪唑）3（CPMM）軟藥貝格爾犬起效和消退迅速，無(wú)腎上腺皮質(zhì)抑制，出現(xiàn)肌陣攣（不自主肌肉運(yùn)動(dòng)）Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate, ABP-700（環(huán)丙基甲氧羰基甲氧咪唑，ABP-700）45軟藥人類起效和消退迅速，無(wú)腎上腺皮質(zhì)抑制，出現(xiàn)肌陣攣（不自主肌肉運(yùn)動(dòng)）Methoxyethyl etomidate hydrochloride（甲氧乙基依托咪酯鹽酸鹽）8（ET-26）軟藥人類出現(xiàn)肌陣攣（不自主肌肉運(yùn)動(dòng)），注射疼痛注釋

Carbo-etomidate：設(shè)計(jì)時(shí)去除了導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)抑制的咪唑環(huán)，但催眠起效顯著變慢。

Methoxycarbonyl etomidate (MOC-etomidate)：作為依托咪酯的“軟”類似物，體內(nèi)起效非常迅速。但由于大量較不活躍的活性代謝產(chǎn)物（效力低300倍）導(dǎo)致大鼠恢復(fù)延遲。

Dimethyl-methoxycarbonyl metomidate (DMMM) 和 Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate (CPMM)：基于MOC-etomidate的快速藥代動(dòng)力學(xué)特性，被改造成13種新類似物，這些類似物藥代動(dòng)力學(xué)更慢。

Cyclopropyl-methoxycarbonyl metomidate (CPMM)：在貝格爾犬和人類的研究中，均顯示出迅速的起效和消退，未檢測(cè)到腎上腺皮質(zhì)抑制，但出現(xiàn)了劑量依賴性的不自主肌肉運(yùn)動(dòng)，從單個(gè)手指抽搐到全身抖動(dòng)不等，這些運(yùn)動(dòng)及其未知的起源最終導(dǎo)致了CPMM的開(kāi)發(fā)停止。

Methoxyethyl etomidate hydrochloride (ET-26)：在人類志愿者中，出現(xiàn)了肌陣攣和注射疼痛等不良反應(yīng)。

關(guān)鍵結(jié)論

ET-26的臨床表現(xiàn)：試驗(yàn)結(jié)果顯示，ET-26引起的不良反應(yīng)（如心動(dòng)過(guò)緩、肌陣攣和注射部位疼痛）與劑量相關(guān)且頻繁出現(xiàn)。盡管志愿者在足夠劑量下會(huì)失去意識(shí)，然后再次醒來(lái)，但與依托咪酯相比，ET-26對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較輕。

ET-26的局限性：盡管ET-26在一定程度上減少了腎上腺皮質(zhì)抑制，但它未能消除注射部位疼痛、肌陣攣或術(shù)后惡心和嘔吐等副作用。此外，ET-26的藥代動(dòng)力學(xué)特性也存在問(wèn)題，如活性代謝產(chǎn)物的積累可能導(dǎo)致恢復(fù)延遲。

對(duì)ET-26的評(píng)估：作者認(rèn)為，目前的證據(jù)表明ET-26可能不是一種有用的臨床藥物，至少在人類中是這樣。文章提出，也許是時(shí)候停止對(duì)依托咪酯及其衍生物的研究，轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)新的麻醉藥物。

觀點(diǎn)和現(xiàn)象

對(duì)依托咪酯的依賴：盡管依托咪酯存在明顯的缺陷，但由于其在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性方面的優(yōu)勢(shì)，它在臨床上仍然被廣泛使用。然而，作者認(rèn)為這種依賴是站不住腳的，因?yàn)榇嬖诟�安全的替代品�?/p>

化學(xué)修飾的局限性：盡管對(duì)依托咪酯進(jìn)行了化學(xué)修飾，但這些修飾并未能完全消除其副作用，如注射部位疼痛和肌陣攣。此外，新的衍生物在藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)方面也存在問(wèn)題。

未來(lái)方向：作者建議，應(yīng)該停止對(duì)依托咪酯及其衍生物的研究，轉(zhuǎn)而關(guān)注開(kāi)發(fā)新的麻醉藥物。文章引用了瑞典流行樂(lè)隊(duì)ABBA的歌詞，暗示與依托咪酯的“戀情”已經(jīng)結(jié)束，是時(shí)候向前看了。

結(jié)論

文章的核心觀點(diǎn)是，盡管對(duì)依托咪酯進(jìn)行了多年的化學(xué)修飾和臨床研究，但這些努力并未能產(chǎn)生一種在副作用和臨床效果上優(yōu)于現(xiàn)有替代品的藥物。因此，作者建議停止對(duì)依托咪酯及其衍生物的研究，轉(zhuǎn)而開(kāi)發(fā)新的麻醉藥物，以改善患者的臨床體驗(yàn)和治療效果。

這篇文章是一項(xiàng)關(guān)于新型依托咪酯類似物——甲氧乙基依托咪酯鹽酸鹽（ET-26）的1期臨床試驗(yàn)研究，旨在評(píng)估其在健康志愿者中的安全性、耐受性、臨床效果和藥代動(dòng)力學(xué)特性。

研究背景

依托咪酯的臨床應(yīng)用與局限性：依托咪酯是一種具有顯著心血管穩(wěn)定性的靜脈全身麻醉藥。然而，它存在一些顯著的不利特性，包括抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇合成、引發(fā)不自主肌肉運(yùn)動(dòng)、惡心和嘔吐，限制了其在不穩(wěn)定或危重病患者以及程序化鎮(zhèn)靜中的適用性。

依托咪酯類似物的開(kāi)發(fā)：幾十年來(lái)，研究者們致力于開(kāi)發(fā)依托咪酯類似物，旨在保留其有利特性的同時(shí)消除副作用。MOC-依托咪酯和ABP-700（也稱為CPMM）是新開(kāi)發(fā)的依托咪酯類似物。MOC-依托咪酯在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出快速起效的催眠作用、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性和較少的皮質(zhì)醇抑制；然而，其催眠效果極為短暫，可能因其快速的藥代動(dòng)力學(xué)特性所致。ABP-700相較于MOC-依托咪酯和依托咪酯展現(xiàn)出更持久的高催眠效力。在1期臨床試驗(yàn)中，ABP-700的單次注射或持續(xù)輸注均產(chǎn)生了快速起效的麻醉和快速恢復(fù)，且對(duì)ACTH刺激的皮質(zhì)醇反應(yīng)幾乎處于生理水平。但由于與ABP-700相關(guān)的顯著興奮效應(yīng)（如不自主肌肉運(yùn)動(dòng)）令人擔(dān)憂。

研究方法

研究設(shè)計(jì)：本研究是一項(xiàng)1期、單中心、兩階段研究，包括序貫的1a階段（單盲、生理鹽水對(duì)照劑量遞增研究）和1b階段（頭對(duì)頭研究）。研究獲得了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局和四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和中國(guó)藥物試驗(yàn)登記中心注冊(cè)。

參與者：研究納入了年齡18至45歲、BMI 19.0至24.0 kg/m²、體重≥50 kg、ASA身體狀態(tài)≤2級(jí)、生命體征正常、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)（包括血漿總皮質(zhì)醇，PTC）、12導(dǎo)聯(lián)心電圖和胸部X光檢查均正常的健康男性和女性。排除標(biāo)準(zhǔn)包括存在或既往有重大疾病、腎上腺功能不全、3個(gè)月內(nèi)參與臨床試驗(yàn)或1年內(nèi)參與超過(guò)三項(xiàng)臨床試驗(yàn)、藥物或酒精濫用、妊娠或哺乳。

藥物給藥：ET-26在給藥前被配制成10 mg/ml的濃度。在測(cè)試藥物給藥前，為參與者建立了外周靜脈通路（一個(gè)用于藥物給藥，一個(gè)用于血液采樣），并讓參與者在仰臥位休息，通過(guò)面罩吸入10 L/min的補(bǔ)充氧氣。實(shí)驗(yàn)室內(nèi)配備了麻醉機(jī)、監(jiān)測(cè)儀器、氣管插管套件、復(fù)蘇藥物、呼吸囊和面罩。在藥物注射前0.5小時(shí)開(kāi)始乳酸林格氏液輸注，并持續(xù)至測(cè)試藥物注射后4小時(shí)，輸注速率為1-2 ml/kg/h。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，至少有兩名認(rèn)證麻醉師進(jìn)行準(zhǔn)備、給藥、觀察和記錄。測(cè)試藥物的單次注射由未參與任何安全或效果評(píng)估的麻醉師執(zhí)行。

安全性與耐受性評(píng)估：安全性評(píng)估包括生命體征、心電圖（包括QTcF、PR間期和QRS間期）、不良事件（AEs）、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和ACTH刺激后的PTC（代表腎上腺皮質(zhì)功能）。AEs根據(jù)MedDRA（版本24.1）記錄。AEs的嚴(yán)重程度使用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）分類。由于興奮行為對(duì)于依托咪酯及其類似物較為常見(jiàn)，因此獨(dú)立調(diào)查了這些行為的后果和程度。

催眠效果評(píng)估：使用改良的觀察者警覺(jué)性/鎮(zhèn)靜評(píng)估量表（MOAA/S）、睫毛反射喪失（LELR）和雙頻指數(shù)（BIS）評(píng)估催眠效果。MOAA/S在藥物注射前5分鐘評(píng)估基線，然后在測(cè)試藥物注射開(kāi)始后30秒和1分鐘重復(fù)評(píng)估，之后每1分鐘評(píng)估一次，直到MOAA/S連續(xù)三次返回5（如果出現(xiàn)鎮(zhèn)靜/催眠效果），或者直到30分鐘（如果沒(méi)有出現(xiàn)任何催眠效果）。LELR評(píng)估與MOAA/S同步進(jìn)行。BIS值在測(cè)試藥物注射前10分鐘內(nèi)的平均值被計(jì)算為基線；BIS持續(xù)監(jiān)測(cè)直到從鎮(zhèn)靜或無(wú)意識(shí)中完全恢復(fù)。

藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估：在1a階段的1.6 mg/kg隊(duì)列和1b階段的所有隊(duì)列中進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)研究。ET-26及其主要代謝產(chǎn)物ET-26酸（ETA）在測(cè)試藥物注射后1、2、3、5、7、10、15、25、40分鐘以及1、1.5、2、3、4、6、8、24小時(shí)（1a階段）和1、5、10、15、30分鐘以及1、2、4、6、8小時(shí)（1b階段）獲取靜脈血樣。樣本處理遵循標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議。使用非房室分析方法計(jì)算了包括Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、AUC_%Extrap、Tmax、t1/2z、Vz、CLz、lz和MRT0-∞在內(nèi)的參數(shù)。使用Phoenix WinNonlin 8.2.0軟件開(kāi)發(fā)了血漿ET-26濃度的房室模型。

研究結(jié)果

參與者：共有119名參與者，其中58名完成了劑量遞增研究（1a階段），接受了ET-26（0.05-2.8 mg/kg）或生理鹽水（n=3-7）；77名參與者中40名被納入1b階段（頭對(duì)頭研究），接受了依托咪酯0.3 mg/kg或ET-26 0.4、0.8或1.2 mg/kg（n=10）。

安全性與耐受性：ET-26組64名（85.9%）參與者共報(bào)告了303起AEs，其中4起為CTCAE 2級(jí)AEs；其余為1級(jí)。所有接受生理鹽水治療的10名參與者共報(bào)告了30起AEs，均為1級(jí)；對(duì)于依托咪酯，10名參與者共報(bào)告了51起AEs，其中2起為2級(jí)AEs，其余為1級(jí)。心動(dòng)過(guò)緩、肌陣攣和注射部位疼痛經(jīng)常被觀察到。心動(dòng)過(guò)緩在生理鹽水、ET-26和依托咪酯組均有觀察到，大致均勻分布在各隊(duì)列中，大多發(fā)生在參與者休息時(shí)。心動(dòng)過(guò)緩未導(dǎo)致不適或低血壓；因此，無(wú)需醫(yī)療干預(yù)。ET-26產(chǎn)生肌陣攣的總體發(fā)生率為60%，與安慰劑和依托咪酯的40%相比；ET-26在42名（53.8%）參與者中產(chǎn)生肌陣攣，平均持續(xù)時(shí)間為2.2（2.9）分鐘。所有接受依托咪酯治療的參與者均出現(xiàn)肌陣攣，其中10/10（100%）為CTCAE 1級(jí)；其中，20%涉及“廣泛”身體部位（2/10），70%“少數(shù)”（7/10），10%“小”（1/10）。接受ET-26治療的參與者中出現(xiàn)肌陣攣的比例從0.4到2.8 mg/kg不等（發(fā)生率從6%到100%），與依托咪酯相似：在藥物注射結(jié)束后的短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)短暫、間歇性的骨骼肌運(yùn)動(dòng)，然后完全自發(fā)消失。在肌陣攣期間，自主呼吸和上氣道通暢性保持良好，無(wú)需治療。所有隊(duì)列的生命體征均保持在正常范圍內(nèi)。

催眠效果：ET-26產(chǎn)生了劑量依賴性的催眠效果。在較低劑量（0.2-0.4 mg/kg）時(shí)，僅觀察到鎮(zhèn)靜；對(duì)于ET-26≥0.6 mg/kg，開(kāi)始出現(xiàn)無(wú)意識(shí)；對(duì)于ET-26 0.7-2.8 mg/kg，所有參與者均出現(xiàn)無(wú)意識(shí)，起效時(shí)間≤2分鐘，持續(xù)時(shí)間隨劑量增加從2.3（1.2）分鐘增加到14.5（3.8）分鐘。MOAA/S、BIS和LELR顯示出類似模式。與0.8 mg/kg的ET-26相比，依托咪酯0.3 mg/kg產(chǎn)生了同樣快速起效（2.1[1.3]分鐘對(duì)比1.9[0.6]分鐘）和稍長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間（4.8[1.8]分鐘對(duì)比2.9[0.9]分鐘）的無(wú)意識(shí)。對(duì)于ET-26，產(chǎn)生無(wú)意識(shí)的ED50和ED95值分別為0.6 mg/kg（95% CI: 0.4-0.7）和0.8 mg/kg（95% CI: 0.7-1.4）。0.8 mg/kg被認(rèn)為是產(chǎn)生無(wú)意識(shí)的推薦劑量，并且在催眠效果方面與依托咪ête0.3 mg/kg相當(dāng)。所有ET-26隊(duì)列的總出項(xiàng)質(zhì)量測(cè)試得分從97.8（2.0）到100.0（0.0），與依托咪酯的98.8（3.1）和生理鹽水的99.7（0.7）相比。ET-26從0.4 mg/kg開(kāi)始減少疼痛誘發(fā)的身體運(yùn)動(dòng)。隨著劑量的增加，無(wú)疼痛誘發(fā)運(yùn)動(dòng)的發(fā)生率增加，在ET-26 2.4 mg/kg時(shí)達(dá)到100%。

腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)：ACTH刺激后的PTC反應(yīng)在生理鹽水或0.05-0.4 mg/kg的ET-26后保持正常（PTC >500 nM）；對(duì)于0.6-0.8 mg/kg的ET-26，PTC在0.5小時(shí)略有下降，但恢復(fù)并>500 nM；對(duì)于1.6 mg/kg及更高劑量的ET-26，PTC在0.5小時(shí)低于基線，并在3-4小時(shí)緩慢返回基線。相比之下，依托咪酯在5小時(shí)后使PTC下降至基線的約50%。對(duì)于2.4和2.8 mg/kg的ET-26以及0.3 mg/kg的依托咪酯，出現(xiàn)了負(fù)的AUCPTC。在1b階段，0.8 mg/kg ET-26的AUCPTC大于0.3 mg/kg依托咪酯（614[454]對(duì)比-932[555] h nM）。

劑量-效應(yīng)關(guān)系：隨著劑量的增加，鎮(zhèn)靜、無(wú)意識(shí)、無(wú)疼痛反應(yīng)和腎上腺功能不全的發(fā)生率增加，肌陣攣的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加。產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、無(wú)意識(shí)、無(wú)疼痛反應(yīng)和腎上腺功能不全的ED50劑量（95% CI）分別為0.2（0.1-0.4）、0.6（0.4-0.7）、0.8（0.6-1.1）和1.1（0.8-1.4）mg/kg。這些事件的ED95值分別為0.5（0.3-2.1）、0.8（0.7-1.4）、1.7（1.2-4.6）和2.2（1.6-5.1）mg/kg。

藥代動(dòng)力學(xué)：隨著劑量的增加，ET-26和ETA的血漿濃度增加。進(jìn)行了非房室分析，但未能成功開(kāi)發(fā)三室模型。兩室模型更適合于0.4-1.2 mg/kg ET-26的單次注射。非房室分析顯示ET-26和ETA的線性藥代動(dòng)力學(xué)特性。暴露增加的比例略高于劑量增加的比例。Tmax值對(duì)于0.4、0.8、1.2和1.6 mg/kg的ET-26相似（約1.2分鐘），但隨著劑量的增加，Cmax從586增加到3333 ng/ml。AUC0-t和AUC0-∞也隨著ET-26劑量的增加而增加。

研究結(jié)論與展望

綜合本次臨床試驗(yàn)結(jié)果，ET - 26 在健康志愿者中的耐受性良好，最大耐受劑量可達(dá) 2.8mg/kg，且在麻醉效果方面具有快速起效、短效的特點(diǎn)，能夠滿足臨床麻醉對(duì)藥物作用時(shí)間的要求。在心血管和呼吸穩(wěn)定性方面，與前期動(dòng)物研究結(jié)果一致，在人體中也表現(xiàn)出了較好的穩(wěn)定性，能夠維持志愿者的生命體征穩(wěn)定，降低了麻醉過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)。

然而，ET - 26 仍存在一些問(wèn)題，如肌陣攣和注射痛的發(fā)生率較高，雖然這些不良事件大多為短暫且可自行緩解，但仍會(huì)影響患者的麻醉體驗(yàn)和臨床應(yīng)用的便利性。在腎上腺皮質(zhì)功能抑制方面，雖然較依托咪酯有所改善，但仍存在一定程度的抑制作用，需要進(jìn)一步研究和優(yōu)化。

與現(xiàn)有的其他麻醉藥物如丙泊酚或瑞馬唑侖相比，ET - 26 在副作用和整體性能上尚未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。因此，研究人員認(rèn)為目前可能需要重新審視依托咪酯及其衍生物的研發(fā)方向，或許應(yīng)將更多的精力投入到開(kāi)發(fā)全新的麻醉藥物上，而不僅僅局限于對(duì)依托咪酯結(jié)構(gòu)的修飾和改進(jìn)，以尋求在麻醉效果、安全性和副作用等方面都更為理想的藥物，滿足臨床日益增長(zhǎng)的需求。

       原文標(biāo)題 : BJA華西！依托咪酯及其衍生物：是時(shí)候說(shuō)再見(jiàn)了嗎？