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引言

自2014年首個PD-1單抗Opdivo獲批以來，PD-1/PD-L1抗體藥物已成為腫瘤治療的里程碑。然而，抗體藥物存在價格高昂（年均治療費用超1.4萬美元）、免疫相關(guān)不良反應（如疲勞、皮疹、器官炎癥等）、給藥方式受限（需靜脈注射）等痛點。在此背景下，靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制劑憑借其獨特的藥理學優(yōu)勢，正成為科研與產(chǎn)業(yè)界競逐的新藍海。

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一、靶向PD-1/PD-L1小分子的設(shè)計

PD-1/PD-L1受體-配體相互作用是蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）的經(jīng)典例子；因此，為這些相互作用設(shè)計抑制劑是極具挑戰(zhàn)性的。這主要是因為（a）相互作用的大范圍接觸面積（1500–3000Å），（b）存在平坦的界面，沒有深而明確的結(jié)合口袋，適合以高親和力結(jié)合配體，（c）缺乏內(nèi)源性小分子配體作為參考標準。

在分析PD-1:PD-L1和PD-1:PD-L2復合物的晶體結(jié)構(gòu)的進展方面，人們發(fā)現(xiàn)了幾個潛在熱點區(qū)域�；�于PD-1:PD-L1晶體結(jié)構(gòu)在PD-L1上鑒定的三個主要熱區(qū)包括（1）由Tyr56、Glu58、Arg113、Met115和Tyr123的側(cè)鏈組成的疏水口袋；（2） 由Met115、Ala121和Tyr123組成的疏水位點附近的第二口袋；和（3）由Asp122、Tyr123、Lys124和Arg125的主鏈和側(cè)鏈組成的延伸槽。這些區(qū)域被認為是使用常規(guī)小分子結(jié)合PD-L1的理想?yún)^(qū)域。

目前，主要有兩類不同的靶向PD-L1的小分子抑制劑，即（a）基于聯(lián)苯支架的化合物；以及（b）在功能測定中鑒定的模仿受體-配體界面的氨基酸啟發(fā)的小分子。

聯(lián)苯衍生物

BMS的科學家基于PD-1:PD-L1相互作用的機制，開發(fā)了一系列聯(lián)苯衍生物。

此外，過去6年來，包括Incyte Corporation、Arising International Inc.、Chemocentryx Inc.、Polaris Pharmaceuticals和Guangzhou Maxinovel Pharmaceeticals Co.在內(nèi)的多家公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列基于聯(lián)苯核心的小分子PD-L1抑制劑。在新的改性聯(lián)苯支架中，具有C2對稱性或含有極性基團的假對稱性的化合物比不對稱結(jié)構(gòu)獲得了很多關(guān)注。

多肽

檢查點蛋白是膜蛋白，其中大多數(shù)來自B7家族。B7家族的大多數(shù)成員及其配體屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）。IgSF蛋白的受體-配體相互作用通過環(huán)、鏈或環(huán)和鏈介導�；�于這些相互作用界面的多肽設(shè)計是PPI抑制劑設(shè)計的一種行之有效的策略。

利用上述設(shè)計原理，已經(jīng)開發(fā)出了了幾種擬肽分子。

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二、靶向PD-1/PD-L1小分子的作用機制

盡管多數(shù)分子設(shè)計來自于能夠與PD-1:PD-L1復合物中的一個結(jié)合并阻止相互作用，但新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明，一些化合物拮抗PD-1信號傳導具有額外的復雜性。

誘導PD-L1二聚并抑制PD-1:PD-L1相互作用

通過晶體結(jié)構(gòu)研究，一些化合物被證明通過誘導PD-L1二聚化來抑制PD-1:PD-L1相互作用。例如BMS的小分子抑制劑傾向于首先與一種PD-L1單體相互作用，然后形成二聚體，以獲得穩(wěn)定性優(yōu)勢。而Incyte和Arbutus還利用了PD-L1二聚體中固有的C2對稱性，通過對稱化其分子來獲得更大的效力。

阻斷PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體輸出

PD-L1胞外結(jié)構(gòu)域中存在的四個N-糖基化位點（Asn35、Asn192、Asn 200和Asn 219）對配體蛋白的穩(wěn)定性是必需的，除Asn35外，所有其他糖基化位置對其與受體的相互作用都非常關(guān)鍵。BMS-1166特異性抑制部分PD-L1的糖基化，并通過阻斷PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的輸出而使其功能失活。

誘導PD-L1二聚和內(nèi)化

化合物ARB-272572通過順式相互作用的同源二聚體誘導細胞表面PD-L1二聚來抑制PD-1/PD-L1軸，這種同源二聚物通過快速內(nèi)化到胞質(zhì)中觸發(fā)細胞表面PD-L1的快速丟失，從而防止與表達PD-1的細胞發(fā)生進一步相互作用。

與PD-L1結(jié)合而不干擾PD1:PD-L1復合物的形成

與基于聯(lián)苯的小分子抑制劑相比，CA-170是高度極性的，在細胞環(huán)境中觀察到的PD-L1信號傳導的功能拮抗作用，而其與PD-L1的直接結(jié)合卻不破壞PD1:PD-L1復合物導致形成有缺陷的三元復合物。CA-170的這種作用模式類似于兩種已報道的抗PD-1抗體的作用模式，它們在不干擾PD-1:PD-L1復合物形成的情況下拮抗PD-1信號傳導。

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三、靶向PD-1/PD-L1小分子的臨床研究進展

目前全球共有10余款PD-1/PD-L1小分子抑制劑進入臨床階段，代表性藥物包括：CA-170（Curis/Aurigene）和INCB086550（Incyte）。CA-170是首個進入臨床試驗的口服小分子PD-L1抑制劑，目前處于IIb/III期試驗。 臨床數(shù)據(jù)顯示，低劑量（400mg QD）表現(xiàn)出比高劑量（800mg QD）更好的臨床獲益率和無進展生存期（PFS），提示存在劑量-療效反向關(guān)系。此現(xiàn)象可能與免疫激活誘導的細胞凋亡（AICD）相關(guān)。 INCB-086550于2018年啟動I期試驗，其通過誘導PD-L1內(nèi)化降低其表面表達，在臨床前模型中顯示單藥活性并增加腫瘤T細胞浸潤。 下表綜合了臨床上所有小分子抑制劑的最新發(fā)現(xiàn)：

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結(jié)語

靶向PD-1/PD-L1的小分子抑制劑的研究正處于快速發(fā)展階段，它們不僅有望解決抗體藥物的固有缺陷，更可能通過口服給藥、多靶點協(xié)同、靈活聯(lián)合方案等優(yōu)勢，重塑免疫治療格局。初步的臨床數(shù)據(jù)表明，這些小分子藥物在某些適應癥中顯示出良好的療效，尤其是在劑量優(yōu)化和安全性方面顯示出積極的信號。隨著研究的深入，這些藥物有望在未來成為癌癥免疫治療的重要組成部分，為癌癥患者帶來新的希望。

參考資料：

1.Small Molecule Agents Targeting PD-1 Checkpoint Pathway for Cancer Immunotherapy: Mechanisms of Action and Other Considerations for Their Advanced Development. Front Immunol. 2022 May 2:13:752065.

       原文標題 : 靶向PD-1/PD-L1小分子藥物：改寫腫瘤免疫治療格局的新希望