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孕期免疫接種:為新生兒構(gòu)筑生命的第一道防線

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引言

全球每年有約61萬(wàn)新生兒因感染性疾病死亡,其中低收入國(guó)家占比高達(dá)97%。即便是醫(yī)療資源充足的國(guó)家,感染導(dǎo)致的住院負(fù)擔(dān)也嚴(yán)重威脅新生兒健康。如何在生命早期為嬰兒提供免疫保護(hù)?孕期接種疫苗的重要性日益凸顯。

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一、新生兒的免疫脆弱性

新生兒免疫系統(tǒng)曾被認(rèn)為“不成熟”,但最新觀點(diǎn)認(rèn)為這是一種進(jìn)化保護(hù)的適應(yīng)性機(jī)制。通過(guò)降低對(duì)無(wú)害環(huán)境抗原的過(guò)度反應(yīng),避免生命早期的免疫系統(tǒng)過(guò)載。但這也帶來(lái)挑戰(zhàn):

抗體生成能力弱:出生后6-8周才啟動(dòng)自主抗體生成,對(duì)初次接觸的病原體難以有效反應(yīng);

免疫記憶缺失:既往研究顯示,新生兒對(duì)非蛋白類疫苗(如B型流感嗜血桿菌多糖疫苗)的應(yīng)答顯著低于成人;

屏障功能未健全:皮膚黏膜屏障和腸道菌群定殖尚未完善,病原體易通過(guò)臍帶、呼吸系統(tǒng)等途徑入侵;

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二、母胎聯(lián)動(dòng)的免疫傳遞機(jī)制

新生兒免疫系統(tǒng)脆弱,其固有免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞)功能尚未成熟,適應(yīng)性免疫的T/B細(xì)胞庫(kù)多樣性不足;這時(shí),母體通過(guò)胎盤(pán)和母乳傳遞的抗體成為關(guān)鍵保護(hù)屏障。母體通過(guò)兩種途徑為新生兒提供被動(dòng)免疫:

1. 胎盤(pán)跨膜運(yùn)輸

FcRn主導(dǎo)的IgG運(yùn)輸:胎盤(pán)絨毛膜合胞體通過(guò)FcRn受體介導(dǎo)的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn),在孕晚期實(shí)現(xiàn)IgG濃度梯度從母血到胎血的50%傳輸效率。

亞型選擇性:IgG1傳輸效率最高(達(dá)70%),IgG4次之,IgG2/IgG3不足20%,直接影響疫苗亞型設(shè)計(jì)策略。

時(shí)間窗口:孕23-34周為抗體傳輸峰值期,因此百日咳疫苗接種建議在孕16-32周完成。

2. 母乳分泌型抗體

母乳中以分泌型IgA(sIgA)為主,同時(shí)存在少量IgG和IgM。循環(huán)中的IgG通過(guò)FcRn運(yùn)輸?shù)侥溉橹校实陀谔ケP(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)。

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三、母胎免疫應(yīng)答的復(fù)雜性

母體抗體在提供被動(dòng)保護(hù)的同時(shí),可能抑制新生兒自身免疫應(yīng)答,即“母體抗體干擾”(MASI)現(xiàn)象。例如,麻疹疫苗在母體抗體>50 mIU/mL時(shí)接種效果顯著下降。解決方案包括:優(yōu)化接種時(shí)間:推遲疫苗接種時(shí)間,待嬰兒體內(nèi)的母源性抗體自然衰退到某臨界值以下,以克服母源性抗體對(duì)嬰兒預(yù)防接種的影響。目前,B 型嗜血流感桿菌預(yù)防接種時(shí)間在2月齡以上,脊髓灰質(zhì)炎疫苗于2月齡口服,百白破三聯(lián)疫苗于3月齡以后注射,麻疹疫苗在發(fā)展中國(guó)家一般在6~9月齡接種,甲肝疫苗接種一般推遲至1~2歲。佐劑創(chuàng)新:使用TLR激動(dòng)劑等佐劑可突破抗體干擾,增強(qiáng)Th1型應(yīng)答。

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四、孕期接種疫苗的開(kāi)發(fā)

已獲批的疫苗:百日咳疫苗(Tdap):孕晚期接種可使新生兒抗體滴度提升3倍,有效預(yù)防百日咳導(dǎo)致的嬰兒窒息。流感疫苗:降低孕婦住院風(fēng)險(xiǎn)40%,新生兒6月齡內(nèi)流感相關(guān)住院率降低72%。COVID-19疫苗:母體接種后臍帶血中和抗體水平與母血清相當(dāng),對(duì)Delta和Omicron變異株均有保護(hù)。呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗:Pfizer的孕晚期RSVpreF疫苗III期試驗(yàn)顯示,嬰兒出生后90天內(nèi)重癥預(yù)防效力達(dá)81.8%。

研發(fā)中的前沿疫苗:

B族鏈球菌(GBS)疫苗:B組鏈球菌(GBS)是全球新生兒和嬰兒敗血癥和腦膜炎的主要原因。目前疫苗開(kāi)發(fā)最初集中在莢膜多糖疫苗上。在I/II期研究(C1091002)中,覆蓋與疾病相關(guān)的主要血清型的六價(jià)多糖CRM197偶聯(lián)疫苗顯示出可接受的安全性,在妊娠期和經(jīng)胎盤(pán)抗體轉(zhuǎn)移的濃度下,其免疫反應(yīng)強(qiáng)烈,可降低嬰兒侵襲性GBS疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前正在計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)III期關(guān)鍵性全球研究(C1091009)。

巨細(xì)胞病毒疫苗:先天性巨細(xì)胞病毒感染是聽(tīng)力損失、視力受損和神經(jīng)發(fā)育遲緩的主要原因。病毒采用的廣泛免疫逃避策略阻礙了疫苗的開(kāi)發(fā),但一種候選mRNA疫苗目前正在進(jìn)行III期試驗(yàn)(NCT04232280)。

寨卡病毒疫苗:寨卡病毒是一種蚊子傳播的病毒,在赤道非洲和亞洲流行。由于先天性感染,嬰兒會(huì)出現(xiàn)了小頭畸形和腦部異常。目前,有四種候選疫苗正在或已進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)。

拉沙病毒疫苗:拉沙病毒是一種西非特有的人畜共患疾病,可引起出血熱。妊娠與拉沙病毒感染死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一種以水皰性口炎病毒為載體的候選疫苗于2024年進(jìn)入II期試驗(yàn)(NCT05868733)。

戊型肝炎病毒疫苗:戊型肝炎病毒通過(guò)糞口途徑傳播,導(dǎo)致急性肝炎。妊娠期感染與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。一種針對(duì)戊型肝炎的病毒樣顆粒疫苗已獲準(zhǔn)在中國(guó)使用。由于安全性和有效性方面的信息不足,世界衛(wèi)生組織尚未建議廣泛采用該方法,但2024年公布的十年三期試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)改變這一情況。

結(jié)核疫苗:嬰兒患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更大,但卡介苗接種的潛在危害,加上這種疫苗的有效性相對(duì)較低,意味著開(kāi)發(fā)新疫苗是當(dāng)務(wù)之急。一種新的佐劑亞單位疫苗(M72/AS01E)在非妊娠成年人中的試驗(yàn)于2024年在南非開(kāi)始,在受孕前接種疫苗可能會(huì)為新生兒提供一些保護(hù)。

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結(jié)語(yǔ)

孕期疫苗接種是成本效益最高的新生兒健康干預(yù)措施之一。通過(guò)醫(yī)學(xué)科普、政策支持與技術(shù)創(chuàng)新,孕期疫苗接種將成為守護(hù)生命起點(diǎn)的核心防線,實(shí)現(xiàn)“一人接種,兩代受益”的公共衛(wèi)生愿景。參考資料:1.Vaccination in pregnancy to protect the newborn. Nat Rev Immunol.2025 Apr 23.

       原文標(biāo)題 : 孕期免疫接種:為新生兒構(gòu)筑生命的第一道防線

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