CAR－T挑戰(zhàn)實體瘤，Celyad臨床初期效果可觀

CAR－T治療血液瘤的前景普遍被人看好，但是在治療實體瘤上卻是一個難題。而90％的腫瘤都是實體瘤，用CAR－T治療實體瘤面對的技術難題不僅有靶點難找的問題，實體瘤相對于血液瘤特殊微環(huán)境，也給CAR－T治療實體瘤帶來了不少挑戰(zhàn)。

11月13日，Celyad公司宣布他們正在進行的臨床Ⅰ期中，將CAR－T與化療結合，成功縮小了三名患有侵襲性結直腸癌的患者的腫瘤，其中一名患者直接進入了緩解期，而18名患者的完整結果預計在2019年可以出來。

而在另一項臨床試驗中，未接受化療的11名患者中，4名實體瘤患者癥狀緩解下來。種種數(shù)據(jù)都證明，Celyad在實體瘤領域取得的進展非常可觀。

Celyad是比利時一家專注CAR－T細胞療法的生物制藥公司，公司成立于2007年，已經完成4輪融資，總金額6630萬歐元。該公司旨在開發(fā)治療癌癥的標桿性技術，覆蓋膀胱癌、結腸直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病（AML）、多發(fā)性骨髓瘤7種癌癥，目前有3個正在開發(fā)的臨床項目CYAD－01、CAR－T NKp30和CAR－T B7H6。

Celyad部分研發(fā)管線

其中值得關注的是該公司的CYAD－01項目，這與傳統(tǒng)的CAR－T不同，CYAD－01療法中CAR包含的是完整的人類自然殺傷蛋白（NKG2D）受體，這種受體在正常細胞中含量很少，而當細胞癌變時含量會大幅上升，因為自然殺傷蛋白靶向多種不同的癌癥類型，可以從多個方面攻擊實體瘤。

基于γδT細胞的新型CAR－T有望直擊實體瘤

傳統(tǒng)CAR－T療法基于的還是αβT細胞，這也是T細胞最常見的亞型，但是傳統(tǒng)CAR－T也存在一些副作用，讓療效不能發(fā)揮到極致。而在早在2015年，一種在T細胞中占比僅5％的γδT細胞特定亞型，被認定是腫瘤中它的浸潤是患者預后良好的最佳預測指標。相對于αβT細胞，γδT細胞是第一道免疫屏障，能夠直接定位和破壞由癌癥相關轉化所引起的“應激”細胞，這是未修飾的αβT細胞所不具備的能力。

7月19日，吉利德科學旗下Kite公司與Gadeta生物技術公司達成合作，研發(fā)基于γδT細胞受體的CAR－T療法。這是一個全新的研究領域，也為CAR－T治療實體瘤帶來可能。

前文說到實體瘤不能如血液瘤一樣直接應用CAR－T治療的其中一個原因在于實體瘤沒有好的靶點，而這種γδT細胞的另一個優(yōu)勢在于，它識別抗原不用依賴特定的靶標（組織相容性復合體MHC），而可以獨立識別MHC，是一種現(xiàn)成的CAR－T候選細胞，這就為使用CAR－T細胞治療實體瘤開辟了新道路。

圖片來源：Gadeta官網(wǎng)視頻截圖

Gadeta是荷蘭一家開發(fā)癌癥創(chuàng)新免疫療法的生物公司，該公司基于γδT細胞受體（TEG）的創(chuàng)新CAR－T療法對血液瘤和實體瘤的治愈都有很大潛力。Gadeta成立于2015年，已完成兩輪融資，募集資金700萬歐元。

一種保護機體免受免疫系統(tǒng)攻擊的神奇CAR－T

前文提到的CAR－T技術都是為了增強T細胞在某一方面的功能，而TxCell應用的CAR－T卻是為了保護靶點免受免疫系統(tǒng)攻擊。這種“不隨大流”的CAR－T細胞就是調節(jié)性T細胞或CAR－Treg，在大多數(shù)用CAR－T治療癌癥的潮流下，TxCell開發(fā)CAR－T治療自身免疫性疾病。

TxCell是法國一家應用細胞療法治療自身免疫性疾病的生物公司，可以說是市面上唯一一家將精力投放在CAR－Treg細胞的公司，擁有專有的CAR－Treg技術生產開發(fā)，是一家具有特色且特立獨行的公司。該公司成立于2001年，融資5次，累計金額7170萬歐元。在今年7月23日，Sangamo Therapeutics以7200萬歐元收購了TxCell，利用其專有的CAR－T技術預防器官移植的免疫排斥和治療自身免疫疾病。

Tregs是人體內天然存在的一類T細胞亞群，可以抑制殺傷性T細胞的活性，控制免疫應答在一定正常范圍內，保持機體免疫調節(jié)的平衡。

TxCell將Treg與自身免疫疾病需要的CAR靶向結合，將這些修飾過的CAR－Treg細胞送到炎癥等疾病的病發(fā)區(qū)，抑制特定組織中不需要的免疫反應，相對于傳統(tǒng)免疫抑制藥物的降低整個免疫系統(tǒng)活性，CAR－Treg治療自身免疫疾病是精準且高效的。

TxCell部分研發(fā)管線

TxCell目前進展最快的是產品TX200（靶向人類白細胞抗原A2，HLA－A2），預計在2019年完成在歐洲的臨床I／II試驗申請，對腎移植的患者進行治療評估。