近日，Evelo Biosciences宣布與Abdul Latif Jameel Health達(dá)成戰(zhàn)略合作。兩家公司將在中東、土耳其和非洲共同開發(fā)和商業(yè)化Evelo的領(lǐng)先炎癥候選產(chǎn)品EDP1815，為17億人口解決廣泛的炎癥性疾病。

Evelo致力于通過(guò)開發(fā)一種新型藥物——單克隆微生物來(lái)改善全球患者的生活。它的總部位于美國(guó)馬薩諸塞州的劍橋市。公司于2015年成立，2018年上市，融資總額高達(dá)1．5億美元，備受谷歌風(fēng)投（GV）、Celgene、Mayo Clinic等大牌風(fēng)投機(jī)構(gòu)的青睞。

從“查無(wú)此人”到“榜上有名”，不過(guò)短短四年，Evelo究竟是個(gè)什么樣的公司？今天我們一起來(lái)探尋。

專攻微生物免疫療法的Evelo公司

“Evelo”的意義是什么？——改造、破壞和根除。

進(jìn)化使小腸成為生物學(xué)的中心，而小腸中的細(xì)胞在控制免疫、代謝和神經(jīng)系統(tǒng)方面起著非常重要的作用。Evelo希望能夠以小腸為突破口，破解微生物組與人類免疫系統(tǒng)之間完整的相互作用機(jī)理。

Evelo是全球第一個(gè)通過(guò)研究微生物免疫療法，治療癌癥、自身免疫和炎性疾病的公司。

2015年，著名風(fēng)險(xiǎn)投資公司Flagship Pioneering創(chuàng)立Evelo Biosciences。Evelo是一家通過(guò)識(shí)別針對(duì)小腸免疫細(xì)胞的特定單克隆菌株，引導(dǎo)全身免疫反應(yīng)，從而治療癌癥、炎癥性等疾病的公司。癌癥免疫療法和微生物組的結(jié)合讓這家公司成立之初便備受關(guān)注。

一年以后，Evelo與一家致力于研究如何治療過(guò)敏、炎癥和自身免疫性疾病的公司Epiva Biosciences合并，合并后保留Evelo的名稱，依然重點(diǎn)關(guān)注微生物組與免疫療法。

Simba Gill博士是Evelo公司的CEO兼Flagship Pioneering高級(jí)合伙人，他在INSEAD商學(xué)院獲得工商管理碩士學(xué)位，在倫敦國(guó)王學(xué)院（King＇s College London）獲得博士學(xué)位。他在抗體、干細(xì)胞、定向分子演化、基因治療和免疫診斷等領(lǐng)域都有涉獵。

在加入Evelo之前，Simba Gill博士曾在moksha8 Pharmaceuticals擔(dān)任總裁兼首席執(zhí)行官。在2016年至2019年間，還擔(dān)任Realm Therapeutics PLC的董事。除此之外，他在Maxygen，Systemix，Verdia，Avidia以及Valentis等公司擔(dān)任過(guò)重要職位。

拋開生物領(lǐng)域的光環(huán)，Simba Gill博士還是一個(gè)心地善良的人。2019年Simba Gill博士加入一支27人的抗癌隊(duì)伍，共同攀登非洲最高峰乞力馬扎羅山，他表示不斷地創(chuàng)造療法是因?yàn)橄Ｍ�能夠幫助世界上更多的人�?/p>

SINTAX——受到低估的腸道網(wǎng)絡(luò)

小腸是人體食物消化吸收的重要場(chǎng)所，同時(shí)也是人體免疫系統(tǒng)的重要組成之一。小腸軸是小腸與所有器官和組織的連接，它的存在使得小腸能夠?qū)θ梭w生物系統(tǒng)發(fā)揮重要的控制作用。

早些時(shí)期，SINTAX在抗擊疾病中的重要性往往受到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的忽視，SINTAX的重要性最近幾年才得到人們的重視。小腸是人體淋巴網(wǎng)絡(luò)的中心樞紐，來(lái)自身體周圍的免疫細(xì)胞通過(guò)淋巴管在小腸組織中循環(huán)。在小腸組織中，它們受到抗原和免疫調(diào)節(jié)劑的影響。而這些免疫細(xì)胞對(duì)身體各個(gè)部位的疾病和健康都影響頗深。

微生物具有調(diào)節(jié)小腸免疫細(xì)胞的能力。Evelo希望能夠利用未經(jīng)探索的SINTAX生物學(xué)來(lái)開發(fā)新的治療方法，從而改變炎癥性疾病和癌癥的治療。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，Evelo充分利用SINTAX的潛力，打造廣闊而多樣化的產(chǎn)品組合。為了改善疾病不同階段的結(jié)果，Evelo還開發(fā)出一流的治療方法，并將其產(chǎn)業(yè)化，推進(jìn)和拓展他們的平臺(tái)。與此同時(shí)，Evelo還擁有多個(gè)已頒發(fā)的專利和許多正在申請(qǐng)的專利，涵蓋他們的產(chǎn)品候選者和平臺(tái)技術(shù)，提供有效的保護(hù)。

找尋單一菌株，攻克微生物免疫療法

Evelo正在開發(fā)一種單一菌株，確定其藥理特性。Evelo已經(jīng)觀察到它們具有全身劑量依賴性效應(yīng)，可以調(diào)節(jié)多種臨床驗(yàn)證的途徑。而特定的微生物還可以通過(guò)作用于SINTAX來(lái)降低或增強(qiáng)整個(gè)身體的免疫反應(yīng)。

Evelo的療法通過(guò)參與宿主小腸中的免疫細(xì)胞發(fā)揮作用。在Evelo的一項(xiàng)床研究中，它們被觀察到耐受性良好，全身暴露有限，并且沒(méi)有定植現(xiàn)象。Evelo認(rèn)為他們的候選產(chǎn)品能夠通過(guò)口服給藥在多種途徑上發(fā)揮綜合效應(yīng)，從而推動(dòng)它們以單一靶點(diǎn)療法無(wú)法解決的方式影響疾病。

Evelo不是一家單純的微生物組公司，而是一家基于免疫微生物組的研究平臺(tái)和產(chǎn)品開發(fā)公司。利用細(xì)胞在小腸中的重要作用，Evelo開發(fā)了一個(gè)綜合平臺(tái)，識(shí)別微生物的單個(gè)菌株，并將其開發(fā)為針對(duì)小腸細(xì)胞的藥物。而這一部分小腸細(xì)胞往往具有明確的藥理特性。

平臺(tái)的工作流程一共分為4個(gè)步驟：

一、通過(guò)微生物學(xué)、體外人體試驗(yàn)、動(dòng)物模型鑒定等令人信服的藥理學(xué)鑒定微生物菌株；

二、基于篩選出來(lái)的菌株確定單一菌株及產(chǎn)品形式；

三、確定藥物靶向的位置、合適的劑型以及正確的劑量；

四、通過(guò)公司內(nèi)部流程以及合作伙伴來(lái)開發(fā)藥物，保證產(chǎn)品的活性和質(zhì)量。

雙管齊下抗擊癌癥＋炎癥性疾病

基于這個(gè)平臺(tái)，Evelo開發(fā)出一系列的候選產(chǎn)品。比如治療癌癥疾病的主要候選產(chǎn)品EDP1503以及針對(duì)炎癥性疾病的主要候選產(chǎn)品EDP1815。

圖源：Evelo Biosciences官網(wǎng)

2018年，Evelo在EDP1815治療銀屑病和特異性皮炎的第1b階段臨床試驗(yàn)中首次配藥，這一次試驗(yàn)包含96名健康志愿者、輕度或中度銀屑病患者以及特異性皮炎患者，主要驗(yàn)證EDP1815的安全性和耐受性。此后，Evelo針對(duì)EDP1815的研究陸續(xù)展開。

在治療銀屑病的第1b階段臨床研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)EDP1815可以限制多種炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括IL－6、IL－8、TNF和IL－1b。而在臨床前模型中，EDP1815通過(guò)TH1、TH2和TH17通路治愈炎癥，有效的減少了TNF、IL－4、IL－5、IL－6、IL－13、IL－17以及IL－12p40等多種細(xì)胞因子。

科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，其中部分細(xì)胞因子與造成新冠肺炎（COVID－19）嚴(yán)重并發(fā)癥的細(xì)胞因子風(fēng)暴關(guān)系密切。

2020年5月，Evelo的EDP1815產(chǎn)品在羅格斯大學(xué)進(jìn)行了第二階段雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估其在治療COVID－19上的安全性和有效性。隨之一個(gè)月后，Evelo宣布EDP1815被納入TACTIC－E臨床研究，進(jìn)入治療COVID－19的2／3期臨床研究階段。

此次臨床研究在英國(guó)劍橋的艾登布魯克醫(yī)院以及其他幾個(gè)主要的英國(guó)臨床中心進(jìn)行，主要針對(duì)COVID－19的早期住院患者和有可能因?yàn)槌霈F(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥狀而面臨死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者。

針對(duì)EDP1815治療炎癥性疾病的研究正在如火如荼的展開，抗癌的研究Evelo也沒(méi)有落下。EDP1503是Evelo目前的主要抗癌產(chǎn)品。它是一種用于治療癌癥的口服單克隆微生物候選產(chǎn)品。

2018年，Evelo與默克公司達(dá)成協(xié)議，合作評(píng)估Evelo公司的EDP1503與默克公司的K藥聯(lián)合應(yīng)用于多種癌癥適應(yīng)癥的療效，其中包括微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌、三陰性乳腺癌以及多種腫瘤類型的復(fù)發(fā)患者。

除了EDP1503和EDP1815，Evelo還有許多其他產(chǎn)品，有的已經(jīng)著手研究，也有的尚處于胚胎時(shí)期。

其中包括治療銀屑病或特應(yīng)性皮炎的EDP1066和EDP1867；計(jì)劃于2022年啟動(dòng)的EDP2939項(xiàng)目，針對(duì)炎癥微生物細(xì)胞外囊泡的臨床研究。以及Evelo在腫瘤學(xué)中領(lǐng)先的微生物細(xì)胞外囊泡臨床候選產(chǎn)品EDP1908。在臨床前研究中，對(duì)比母體微生物菌株或PD－1治療，EDP1908治療能更好地控制腫瘤生長(zhǎng)，并且腫瘤生長(zhǎng)的劑量依賴性降低。

除了已經(jīng)正在積極進(jìn)行的這幾條管線，Evelo 公司還在不停的尋找著一些其它具有潛力的單一菌株，以待后續(xù)進(jìn)一步研發(fā)。

圖源：Evelo Biosciences官網(wǎng)

Evelo的走過(guò)的“萬(wàn)里長(zhǎng)征路”

從成立到上市，Evelo只用了短短4年的時(shí)間。在此期間，Evelo一共完成了4輪融資。

2015年11月，Evelo完成3500萬(wàn)美元的A輪融資；2017 年7月，Evelo公司宣布完成 5000 萬(wàn)美元的B輪融資；緊著著2018年完成了C輪融資，于納斯達(dá)克成功上市，并且完成首次公開募股（IPO），共計(jì)8500萬(wàn)美元。

Evelo的成功并不是一朝一夕的。在此期間，Evelo曾與多家企業(yè)或機(jī)構(gòu)達(dá)成合作。

2015年11月，Evelo和芝加哥大學(xué)達(dá)成合作，共同推進(jìn)基于微生物群的癌癥免疫治療。不久之后，2016年的8月，Evelo與全美醫(yī)院排名第一的Mayo Clinic達(dá)成了一項(xiàng)關(guān)于免疫微生物癌癥療法的合作——利用細(xì)菌激活機(jī)體免疫系統(tǒng)以治療腫瘤。Evelo將借助Mayo Clinic的專利技術(shù)建立一個(gè)與腫瘤相關(guān)的細(xì)菌文庫(kù)，然后在該文庫(kù)中找出能夠幫助對(duì)抗腫瘤的細(xì)菌菌株。

這一次合作十分順利愉快，所以一年之后，Evelo與Mayo Clinic再度攜手，合作開展關(guān)于炎癥和神經(jīng)炎癥疾病的研究。

2018年11月，Evelo和默克公司簽訂臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，開展關(guān)于單克隆微生物治療癌癥的研究。以及近期Evelo與Abdul Latif Jameel Health展開的關(guān)于炎癥性疾病的合作等等。

微生物組的康莊大道還是羊腸小徑？

“今天的抗體，就是明天的微生物組療法�！边@是我在某篇報(bào)道中，看見的一個(gè)業(yè)內(nèi)人士關(guān)于微生物組療法的評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)之高啊！可窺其于醫(yī)藥領(lǐng)域之重。

近年來(lái)，微生物組領(lǐng)域成為繼精準(zhǔn)醫(yī)療之后的又一發(fā)展熱門，除了Evelo還有無(wú)數(shù)研究微生物組療法的生物技術(shù)公司乘浪而來(lái)，當(dāng)然浪潮之下，結(jié)果也是有好有壞。

比如說(shuō)Enterome公司，它是一家研究腸道菌群基因組的藥物開發(fā)公司，主要針對(duì)克羅恩腸道炎癥性疾病。它擁有一套非常龐大的基因組數(shù)據(jù)庫(kù)，里面包含所有糞便微生物的全部基因。

又比如業(yè)界“最先進(jìn)的微生物藥物公司”Seres Therapeutics。說(shuō)到這個(gè)公司，不得不談的就是他們家的“孤兒藥”了。2015年，Seres公司的微生物混合藥物SER－109獲得了FDA“突破性治療藥物”的稱號(hào)，并且還被FDA評(píng)為治療艱難梭狀芽孢桿菌感染的“孤兒藥”。

不過(guò)可惜的是，這個(gè)備受關(guān)注的SER－19在2016年臨床II期研究時(shí)遭遇瓶頸，宣告失敗。

這一事件對(duì)微生物組學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了消極的影響。盡管到目前為止，Seres還未放棄對(duì)SER－19的研究，但未來(lái)究竟能否逆風(fēng)翻盤，我們無(wú)從知曉，只能靜待佳音。

雖然微生物組的前景尚未十分明朗，但是我們還是希望Evelo能夠?qū)崿F(xiàn)Simba Gill博士的美好愿景：開發(fā)出面向全球 70 億人口的藥物。即使未來(lái)人口增長(zhǎng)到 100 億，Evelo開發(fā)出的藥物也能夠造福全人類。

作者：顏莎莎