知情郎·眼｜

侃透天下專利事兒

人工血管，火了。

最近不少媒體報道，因?yàn)橐咔樵�因，物流供�?yīng)鏈斷了。

導(dǎo)致一些患者急需的進(jìn)口醫(yī)療器械產(chǎn)品出現(xiàn)了緊缺，比如人工血管。

接受采訪的北京三甲醫(yī)院醫(yī)生說，“由于人工血管產(chǎn)品都是進(jìn)口的，單價比較高（每根1－3萬元），本來每個醫(yī)院的備貨就很有限，現(xiàn)在疫情又加劇了物流清關(guān)調(diào)貨等一系列流程的等待時間，確實(shí)出現(xiàn)了需要手術(shù)的患者沒有產(chǎn)品可用的情況�！�

網(wǎng)上熱議紛紛，在芯片之外，還有諸多卡脖子，沒想到連人工血管國產(chǎn)貨都沒！

據(jù)醫(yī)院的醫(yī)師說，人工血管，是外科治療心血管疾患時必須用到的醫(yī)療產(chǎn)品，主要用在主動脈疾病、外周動脈疾病等。

01兇險的血管

根據(jù)口徑，人工血管在臨床領(lǐng)域分為“大血管”和“小血管”：

大血管一般大于10毫米，主要應(yīng)用于心臟主動脈的替換、修補(bǔ)和旁路手術(shù)；

而小血管介于6－10毫米之間，應(yīng)用于外周動脈的置換、創(chuàng)傷和血液透析造瘺。

其中，僅需應(yīng)用到“大血管” 的主動脈疾病及主動脈瘤患者數(shù)量，在我國每年就超過百萬。

以主動脈夾層疾病為例，由于病人的心血管破損，心臟泵出的高壓血流容易從血管壁的內(nèi)膜層沖出一個破口，血液流進(jìn)內(nèi)膜與外膜之間“腔”，相當(dāng)于把病人的血管壁劈開成夾層狀態(tài)，隨著血流壓力，下游的血管壁也一路撕裂。

這種情況下，如果不盡快置換人工血管，病人很快就會因大出血或器官供血不足死亡。

而主動脈夾層手術(shù)，也被業(yè)內(nèi)人士稱為“最兇險的外科手術(shù)”：

在手術(shù)臺上，醫(yī)生需要切斷病人主動脈的病變部位，再將替代的人工血管一針一線地縫上，保證血液正常流通并不漏血后，然后關(guān)胸縫合。

02誰在主導(dǎo)國內(nèi)人工血管市場？

大口徑的人工血管市場由瑞典的邁柯唯、日本的泰爾茂兩家醫(yī)療器械公司主導(dǎo)，小口徑的人工血管市場則被美國的巴德、戈?duì)柟�司、以及德國的博朗公司等壟斷�?/p>

這些公司在中國的分銷公司或口岸幾乎全部位于上海。

中國目前并沒有可替代的國產(chǎn)品牌。

據(jù)行內(nèi)人說，人工血管制造涉及幾十道工序，紡織技術(shù)和膠原涂層都有難以突破的技術(shù)壁壘。即使在國外，目前使用的人工血管技術(shù)，也是到90年代中期才開始成型。

03人工血管科普

人工血管并非“高端創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品”，已經(jīng)有50多年歷史。

簡單說，人工血管是許多嚴(yán)重狹窄或閉塞性血管的替代品，多是以尼龍、滌綸（Dacron）、聚四氟乙稀（PTFE）等合成材料人工制造的，適用于全身各處的血管轉(zhuǎn)流術(shù)，大、中口徑人工血管應(yīng)用于臨床已取得滿意的效果。

對人造血管的要求是：

物理和化學(xué)性能穩(wěn)定；網(wǎng)孔度適宜；具有一定的強(qiáng)度和柔韌度；

作搭橋手術(shù)時易縫性好；血管接通放血時不滲血或滲血少且能即刻停止；移入人體后組織反應(yīng)輕微；

人體組織能迅速形成新生的內(nèi)外膜；不易形成血栓；以及令人滿意的遠(yuǎn)期通暢率。

人工血管的制造，國外的研究，絕大多數(shù)是采取醫(yī)用高分子材料進(jìn)行編織。

中國在50年代末，60年代初，才開始進(jìn)行研究，起初是用尼龍（Nylon）織成，后因尼龍降解，在生體內(nèi)植入后發(fā)生破裂而被淘汰。

現(xiàn)在多采用滌綸（Dacron）纖維編織人工血管，己大量應(yīng)用于臨床，長期以來被成功地用于大血管置換，但無法完全滿足小口徑人造血管的制造要求。

膨體聚四氟乙烯（ePTFE）是應(yīng)用最廣泛的人造血管材料，占比接近60％，具有很好的生物相容性與抗凝性，但順應(yīng)性差，移植物通暢率僅為30％，完全不具備人體動脈的柔韌性與彈性。

聚氨酯（PU）材料具有更優(yōu)良的生物相容性，通暢率更好，可能突破小口徑人造血管的難題，但在體內(nèi)會出現(xiàn)降解和鈣化現(xiàn)象。

盡管現(xiàn)有人造血管解決方案不夠先進(jìn)，國產(chǎn)仍在起步階段掙扎。

我國生產(chǎn)的聚四氟乙烯（PTFE）大部分為通用型，質(zhì)量不高，屬于中低端產(chǎn)品。

在高端產(chǎn)品膨體聚四氟乙烯（ePTFE）方面與西方發(fā)達(dá)國家仍有較大差距，ePTFE人造血管、醫(yī)用縫線和心臟補(bǔ)片在國內(nèi)尚無大規(guī)模工業(yè)化產(chǎn)品問世，主要依賴進(jìn)口，價格較為昂貴。

2015年11月，日本國立循環(huán)器官疾病研究中心宣布，該中心研究人員成功研制出直徑僅為0．6毫米的人工血管。

這是目前世界最細(xì)的人工血管，有望應(yīng)用于腦和心臟的血管搭橋手術(shù)等領(lǐng)域。

04德國邁柯唯

在大口徑人工血管領(lǐng)域，邁柯唯與泰爾茂壟斷了整個中國市場，在行內(nèi)威名赫赫。

但對普通人而言，這些公司幾無聲譽(yù)。

邁柯唯（Maquet）是全球最大的手術(shù)室、ICU醫(yī)療工程和設(shè)備供應(yīng)商之一，隸屬于瑞典Gentinge集團(tuán)。

1838年，Johann Friedrich Fischer在海德堡創(chuàng)建了邁柯唯，制造和銷售病人椅及其他醫(yī)療設(shè)備。

1933年，公司遷至德國拉斯塔特，主要開展外科手術(shù)、重癥監(jiān)護(hù)和心血管疾病三方面業(yè)務(wù)。世界上第一個電動手術(shù)臺和第一臺心臟移植手術(shù)床就誕生于邁柯唯。

2000年，Getinge集團(tuán)收購邁柯唯，將其業(yè)務(wù)范圍拓展至急救醫(yī)療領(lǐng)域。

Getinge是一家從農(nóng)業(yè)轉(zhuǎn)向醫(yī)療的全球性企業(yè)，1993年在瑞典斯德哥爾摩證券交易所上市。

集團(tuán)下設(shè)外科系統(tǒng)部、心臟外科部和重癥護(hù)理部，以MAQUET為品牌，提供外科工作站、心肺機(jī)器和重癥監(jiān)護(hù)領(lǐng)域的設(shè)備、服務(wù)和技術(shù)。

在收購邁柯唯之后，Getinge集團(tuán)一直在重組并購，這也是邁柯唯不斷成長的過程。

2003年，該集團(tuán)收購了當(dāng)時呼吸機(jī)市場的領(lǐng)導(dǎo)者SiemensLife Suport Systems，把其中的Servo系列呼吸機(jī)整合到邁柯唯的重癥設(shè)備部門。

隨后在2007年集團(tuán)推出Servo－i系列呼吸機(jī)，迅速占領(lǐng)市場。

同在2003年，Getinge還收購了西門子的生命支持業(yè)務(wù)和Jostra集團(tuán)，在心肺機(jī)領(lǐng)域取得了新的進(jìn)展。

此后，在2008年Getinge集團(tuán)收購波士頓科學(xué)的心血管外科業(yè)務(wù)，在2009年收購Datascope集團(tuán)，獲得了兩款大動脈人工血管產(chǎn)品。

收購是跨國企業(yè)永恒不變的主旋律，邁柯唯借勢成為了世界范圍內(nèi)呼吸機(jī)、ECMO設(shè)備、人工血管等賽道的領(lǐng)先者。

近期，面對產(chǎn)能不足問題。

Getinge宣布，該公司在2020年投入了300萬歐元提高其位于法國La Ciotat人造血管工廠的產(chǎn)能，進(jìn)而在2021年提高了向客戶的交付能力，當(dāng)前，該公司加緊生產(chǎn)用于治療動脈瘤和閉塞性血管疾病的人造血管并創(chuàng)造了交貨紀(jì)錄。針對于中國市場，預(yù)計2022年的全年交貨量將比2021年增加50％，達(dá)到全年3萬條血管的交付。

05日本泰爾茂

泰爾茂株式會社（Terumo Corporation）成立于1921年，日本近代醫(yī)學(xué)之父、細(xì)菌學(xué)家、免疫學(xué)家北里柴三郎博士等醫(yī)學(xué)家們創(chuàng)立了該公司。

日本國產(chǎn)的體溫計最早就是這家公司制造的。

泰尓茂2002 年收購英國 Vascutek，開啟人造血管事業(yè)，2007 年收購 Kohler Chemine GmbH 組織心臟瓣膜部門，擴(kuò)大人造血管業(yè)務(wù)。

泰爾茂公司在醫(yī)療器械領(lǐng)域多有建樹，在院內(nèi)醫(yī)療方面，導(dǎo)液管，人工心臟／肺臟等裝置在世界范圍內(nèi)有較高的市場占有率；在家用醫(yī)療方面，體溫計，血壓計，尿檢試紙等等在業(yè)界享有盛名。

兩個巨頭幾乎壟斷全球人造血管市場。

之前，邁柯唯關(guān)閉美國工廠，將生產(chǎn)基地搬到法國，新冠疫情出現(xiàn)，產(chǎn)能下降。

泰爾茂人造血管也嚴(yán)重缺貨，先后受到明膠涂層澳洲供應(yīng)商破產(chǎn)、新冠疫情沖擊。

06國內(nèi)外誰在研究人造血管？

在德高行全球?qū)＠麛?shù)據(jù)庫中，檢索得出，專利申請人排名如下：

從專利量維度看，國內(nèi)僅少量醫(yī)療器械企業(yè)研究（如裕恒佳、暢迪醫(yī)療），以高校以及醫(yī)院系統(tǒng)為主。

看得出，商業(yè)化市場化不夠，依舊是高校系統(tǒng)在做實(shí)驗(yàn)室研究的階段。

東華大學(xué)排名第一，快速瀏覽了下有關(guān)人造血管的專利，大量布局在人造血管體外模擬彎折疲勞老化裝置、一種機(jī)織人造血管的制備方法、一種復(fù)合結(jié)構(gòu)人造血管及其動態(tài)制備方法、三層機(jī)織小口徑人造血管及其制備方法、柔彈拉脹網(wǎng)格非織面料的制備方法等。

醫(yī)院系統(tǒng)以中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)相關(guān)專利最多，瀏覽了下專利量， 圍繞小口徑人造血管及其制備方法、一種分支和開窗型胸主動脈腔內(nèi)隔絕移植物、一種人工血管的機(jī)械壓力流量調(diào)控器等。

那么，在美國，研究人造血管專利的機(jī)構(gòu)有哪些？專利申請人排名如下：

柯惠醫(yī)療（Covidien）作為世界上較早的醫(yī)療解決方案提供者之一，他有相關(guān)專利研究不意外。

總體看，血管內(nèi)的人工植入物，例如支架，專利比較多。至于人工血管本身，專利比較少。

07國內(nèi)人工血管專利分享

背景技術(shù)以及解決的現(xiàn)實(shí)問題

血管系統(tǒng)包括心臟、血管和血液。

心臟將新鮮的血液經(jīng)大大小小的血管運(yùn)輸?shù)缴眢w各部位進(jìn)行體內(nèi)的營養(yǎng)成分和廢物的交換，以確保各器官的正常功能。然而動脈粥樣硬化、血管瘤和外力創(chuàng)傷等病因造成多種動脈和靜脈血管缺損，需要通過外科手術(shù)采用不同直徑的血管替代品進(jìn)行對應(yīng)病變血管部位置換、搭橋等修護(hù)治療。

血管替代品一般有自體血管、異種血管、同種異體血管和人造血管，由于自體血管常常受到患者年齡、已存在的血管疾病等因素的限制以及異種血管和同種異體血管的來源問題，臨床上需要大量人造血管來對病變血管進(jìn)行修護(hù)。

滌綸（PET）人造血管是在大血管領(lǐng)域廣泛使用的一種人造血管，其由PET紗線織造加工而成，管壁孔徑較大，術(shù)中易漏血，一般采用預(yù)凝血或生物涂層的方法來避免術(shù)中漏血。預(yù)凝血操作：是在術(shù)中使用患者的血液，對人造血管的管壁進(jìn)行浸潤和涂層，待血液凝固后，可封堵住血管壁上的孔眼。

預(yù)凝血操作會增加術(shù)者的手術(shù)時間和難度，并且其有效性取決于病患血液的化學(xué)性質(zhì)和術(shù)者的技能。生物涂層操作：通過膠原蛋白溶液或者絲素蛋白溶液對人造血管的管壁進(jìn)行浸潤，待溶液干燥以后，封閉住血管壁上的孔隙。通過膠原蛋白溶液或絲素蛋白溶液對人造血管進(jìn)行涂層，可以達(dá)到人造血管不漏血的目的。

同時，這種涂層方法幾乎完全封閉了PET人造血管的管壁孔隙，會增加血管的硬度，降低血管的順應(yīng)性。當(dāng)順應(yīng)性較差的人造血管植入體內(nèi)時，會由于管壁與自體血管壁的彈性差別較大，易在血管吻合口造成不同的壓力波傳播率，引起波的反射并形成渦流，導(dǎo)致人造血管管腔表面血液凝結(jié)和細(xì)胞增生，降低人造血管的通暢率。PET人造血管制造商通過對涂層后的人造血管涂覆甘油，降低人造血管的硬度，以此改善人造血管的順應(yīng)性。但是這也難以完全抵消傳統(tǒng)涂層操作對人造血管硬度和順應(yīng)性的影響。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種人造血管涂層，能夠使人造血管實(shí)現(xiàn)術(shù)中不漏血，且降低了涂層對人造血管硬度和順應(yīng)性的影響。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，所采取的技術(shù)方案為：一種人造血管涂層的制備方法，包括以下步驟：

S01 通過靜電紡絲的方法制備生物活性材料／乳酸己內(nèi)酯共聚物復(fù)合的納米纖維膜；

S02 將納米纖維膜剪碎，置于去離子水中利用高速勻漿機(jī)將纖維分散均勻，制備生成納米纖維溶液；

S03 將所述納米纖維溶液通過待涂層的人造血管，并使人造血管內(nèi)的納米纖維溶液達(dá)到設(shè)定液壓使納米纖維滲入人造血管的管壁；

S04 去除人造血管管腔內(nèi)的殘余溶液，并對人造血管進(jìn)行干燥處理；

S05交聯(lián)得到含有納米纖維涂層的人造血管。

本發(fā)明所產(chǎn)生的有益效果包括：

（1）本發(fā)明的一種人造血管涂層的加工方法，可以使PET人造血管實(shí)現(xiàn)術(shù)中不漏血，使用了生物活性材料和乳酸己內(nèi)酯共聚物復(fù)合納米纖維作為涂層的原料，降低了涂層對人造血管硬度和順應(yīng)性的影響。本發(fā)明的人造血管涂層加工方法可在PET人造血管領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

（2）納米纖維的絲徑在50納米－1000納米之間，填充到PET人造血管的織物孔隙中，這可以起到降低人造血管孔徑以達(dá)到術(shù)中防漏血的目的。而且，納米纖維具有極高的比表面積，這可以降低人造血管壁單位面積的涂層重量，且納米纖維也具有良好的柔韌性。降低人造血管壁單位面積的涂層重量以及涂層本身具有的良好的柔韌性都可以降低涂層對人造血管硬度和順應(yīng)性的影響。

（3）本方法操作簡單，可重復(fù)性好，經(jīng)濟(jì)效益高。

       原文標(biāo)題 : 人工血管卡脖子！疫情下國產(chǎn)替代路漫漫，追趕行業(yè)寡頭要多少年？