研究人員通過基因工程設計出了能夠靶向海馬體神經元的胰島素融合蛋白。

《醫(yī)學快訊》

10月12日

日本神戶學院大學（Kobe Gakuin University）的一組研究人員通過基因工程設計出了能夠靶向海馬體神經元的胰島素融合蛋白。這項創(chuàng)新技術利用了胰島素在海馬體神經元組織中積累的自然傾向。這種新方法可以讓現(xiàn)有的藥物靶向遞送，從而開啟對阿爾茨海默病等神經退行性疾病的現(xiàn)有治療。研究結果近日發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）雜志上。論文題目“基于胰島素的靶向海馬體神經元蛋白藥物遞送技術”（Insulin-inspired hippocampal neuron–targeting technology for protein drug delivery）。

研究于2024年9月30日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（最新影響因子：9.4）雜志上

海馬體是大腦中深度參與記憶和學習的重要區(qū)域，也是阿爾茨海默病最早影響的腦區(qū)之一，會導致記憶喪失和認知能力下降。

由于血腦屏障（BBB）的保護特性，當前的藥物候選物難以到達海馬體。要穿越血腦屏障，要么需要高度侵入性的手術操作，要么采用吸收率有限的方法。對于不希望采用侵入性手術的藥物遞送方式，挑戰(zhàn)在于給藥量足以產生效果，而吸收低限制了潛在有效的治療選擇。

為了克服這一挑戰(zhàn)，研究團隊通過基因融合胰島素亞單位與治療性蛋白，創(chuàng)建了靶向海馬體神經元（hippocampal neuron–targeting，Ht）的蛋白。這些蛋白在穿越血腦屏障時也面臨類似的問題，但一旦穿越，它們就能直接將藥物載荷遞送到受損的神經元，即使吸收率較低也能發(fā)揮效果。

他們在論文中詳細描述了實驗過程，解釋了如何在體外培養(yǎng)的海馬體神經元中，巧妙地利用機體現(xiàn)有的細胞攝取系統(tǒng)，使胰島素和 Ht 蛋白被神經元吞噬。

融合蛋白中的胰島素亞單位利用了海馬體神經元比其他類型腦細胞含有更多胰島素受體的特性。Ht 蛋白與胰島素受體的結合會激活與胰島素相同的信號通路。這種激活作用會增強巨胞飲作用（細胞攝�。�，從而使更多的 Ht 蛋白（以及任何融合的治療性載荷）被海馬體神經元組織攝取。

研究還發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸殘基的存在對于啟動遞送機制至關重要。一種胰島素 B 鏈突變體在將貨物蛋白運入神經元方面表現(xiàn)出了最高的效率。

動物研究進一步證實了這一發(fā)現(xiàn)，治療后，Ht 蛋白特異性地積聚在小鼠的海馬體神經元層中。為了確認這一通路，研究人員在重復實驗時加入了巨胞飲作用抑制劑。在這里，他們發(fā)現(xiàn) Ht 蛋白的攝取量減少，從而證實了該通路的參與。

“與其他技術不同，我們的靶向海馬體神經元技術（HiNT）能夠更安全、更特異性地將藥物遞送到海馬體神經元，”研究人員在論文中指出，“重要的是，HiNT 將有助于最大限度地發(fā)揮各種生物藥物在治療阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病方面的治療潛力。”

未來的研究計劃探索 HiNT 遞送系統(tǒng)的臨床應用，重點是找到最有效且侵襲性最小的穿越血腦屏障的方法。

創(chuàng)立于1966年的日本神戶學院大學

參考文獻

Source：Kobe Gakuin University

Targeting hippocampal neurons to unlock existing Alzheimer's drugs

Reference：

Noriyasu Kamei et al, Insulin-inspired hippocampal neuron–targeting technology for protein drug delivery, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2407936121

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       原文標題 : 靶向海馬體神經元以解鎖現(xiàn)有阿爾茨海默病藥物潛力