一項(xiàng)新研究揭示了酮體中的 β-羥基丁酸直接與阿爾茨海默病中錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)相互作用，改變其溶解度和結(jié)構(gòu)，從而使其能夠通過自噬過程從大腦中清除。

巴克衰老研究所

12月2日

酮體是身體在禁食期間產(chǎn)生的燃料，但其作用不僅限于提供能量，還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞過程和衰老機(jī)制。 

巴克衰老研究所（Buck Institute for Research on Aging）的研究表明，酮體可以被理解為影響衰老和阿爾茨海默病中大腦功能的強(qiáng)大信號(hào)代謝物。一項(xiàng)新的研究證明，酮體和類似的代謝物對(duì)大腦中的蛋白質(zhì)組和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制具有深遠(yuǎn)影響。

巴克衰老研究所的科學(xué)家在阿爾茨海默病和衰老的小鼠模型以及秀麗隱桿線蟲（C. elegans）中開展研究，并在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》（Cell Chemical Biology）雜志上發(fā)表成果，揭示了酮體中的 β-羥基丁酸直接與錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)相互作用，改變其溶解度和結(jié)構(gòu)，從而使其能夠通過自噬過程從大腦中清除。論文題目“β-羥基丁酸是老年人和阿爾茨海默病大腦中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的代謝調(diào)節(jié)劑”（β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain）。

研究于2024年12月2日發(fā)表在《Cell Chemical Biology》（最新影響因子：6.6）雜志上

先前的研究表明，通過飲食、運(yùn)動(dòng)和補(bǔ)充劑來增加酮體，對(duì)嚙齒類動(dòng)物和人類的大腦健康和認(rèn)知能力都有益處。巴克研究所的助理教授、本論文資深作者、醫(yī)學(xué)博士 John Newman 博士表示，許多理論認(rèn)為，酮體帶來的改善是由于大腦能量增加或大腦炎癥減少，而在小鼠模型中報(bào)道的淀粉樣斑塊改善是這一過程的間接產(chǎn)物。“現(xiàn)在我們知道這不是全部，”他說，“酮體與受損和錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)直接相互作用，使其不溶，因此可從細(xì)胞中提取并循環(huán)利用。”

盡管 Newman 承認(rèn)其他機(jī)制（如能量供應(yīng)）對(duì)大腦健康也很重要，但他認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)屬于新的生物學(xué)領(lǐng)域。“這是代謝、酮體和衰老之間新的聯(lián)系，”他說，“直接將細(xì)胞代謝狀態(tài)的變化與蛋白質(zhì)組的變化聯(lián)系起來，真的非常令人興奮。”他指出，酮體在實(shí)驗(yàn)和治療上很容易操控，并補(bǔ)充道：“這可能是協(xié)助全面清除受損蛋白質(zhì)的有效途徑。我們只是剛剛開始探索這一方法如何應(yīng)用于大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病。” 

除了測(cè)試試管中蛋白質(zhì)溶解度和結(jié)構(gòu)的變化外，該項(xiàng)目還涉及向小鼠喂食酮酯，以確認(rèn)試管中的結(jié)果在大腦中得到了重現(xiàn)。在小鼠中，酮酯治療導(dǎo)致不溶性蛋白質(zhì)的清除，而不是病理性聚集。

這項(xiàng)工作還突顯了巴克研究所合作環(huán)境的強(qiáng)大力量。Schilling 實(shí)驗(yàn)室從試管實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)中生成了詳細(xì)的蛋白質(zhì)組范圍溶解度圖。為了測(cè)試酮體引起的溶解度變化是否有助于改善病理性聚集模型，Lithgow 實(shí)驗(yàn)室向被基因改造以表達(dá)導(dǎo)致淀粉樣斑塊的 β-淀粉樣蛋白的人類等效物的微小秀麗隱桿線蟲喂食了酮體。

“β-淀粉樣蛋白會(huì)影響肌肉并使線蟲癱瘓，”該研究的主要作者、博士生 Sidharth Madhavan 說道，“一旦用酮體對(duì)它們進(jìn)行治療，這些動(dòng)物就恢復(fù)了游泳能力。在全動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中看到如此顯著的影響，真的非常令人興奮。”

Madhavan 目前正在研究酮體及相關(guān)代謝產(chǎn)物在大腦之外（如腸道）是否也有類似作用。他補(bǔ)充說，下一步的關(guān)鍵是在人體中測(cè)試這種新的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制機(jī)制，以幫助指導(dǎo)如何最好地將其應(yīng)用于治療中。

Newman 表示，該研究強(qiáng)調(diào)了蛋白質(zhì)質(zhì)量控制的一種新型代謝調(diào)節(jié)形式。“這不僅僅關(guān)乎酮體，”他說，“我們在試管中測(cè)試了類似的代謝產(chǎn)物，其中許多都有類似的作用。在某些情況下，它們的表現(xiàn)甚至優(yōu)于 β-羥基丁酸。想象一下，改變代謝會(huì)導(dǎo)致這些分子協(xié)同合作，共同改善大腦功能，這真是太美妙了。”

創(chuàng)立于1999年的巴克衰老研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Buck Institute for Research on Aging

Ketone bodies: more than energy, they are powerful signaling metabolites that clean up damaged proteins

Reference：

Sidharth S. Madhavan, Stephanie Roa Diaz, Sawyer Peralta, Mitsunori Nomura, Christina D. King, Kaya E. Ceyhan, Anwen Lin, Dipa Bhaumik, Anna C. Foulger, Samah Shah, Thanh Blade, Wyatt Gray, Manish Chamoli, Brenda Eap, Oishika Panda, Diego Diaz, Thelma Y. Garcia, Brianna J. Stubbs, Scott M. Ulrich, Gordon J. Lithgow, Birgit Schilling, Eric Verdin, Asish R. Chaudhuri, John C. Newman. β-hydroxybutyrate is a metabolic regulator of proteostasis in the aged and Alzheimer disease brain. Cell Chemical Biology, 2024; DOI: 10.1016/j.chembiol.2024.11.001

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       原文標(biāo)題 : 酮酯有助于清除衰老和阿爾茨海默病小鼠模型中的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)