-01-引言

在細(xì)胞的生命活動(dòng)中，激酶扮演著至關(guān)重要的角色，它們?nèi)缤��?xì)胞內(nèi)的“信號(hào)指揮官”，通過催化底物的磷酸化來調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡。然而，一旦激酶的活性失控，就可能引發(fā)癌癥、自身免疫病等多種疾病。自2001年首個(gè)激酶抑制劑伊馬替尼（Imatinib）的問世，激酶抑制劑已成為精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的一顆璀璨明星，這類藥物已徹底改變了多種疾病的治療格局。

-02-激酶抑制劑的發(fā)展歷史

激酶抑制劑的研發(fā)始于20世紀(jì)80年代，當(dāng)時(shí)科學(xué)家們開始認(rèn)識(shí)到激酶在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用。然而，由于激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)高度保守，且細(xì)胞內(nèi)ATP濃度極高，早期的激酶抑制劑往往缺乏選擇性，導(dǎo)致副作用較大。

直到1995年，法舒地爾（Fasudil）在日本獲批用于治療腦血管痙攣，成為首個(gè)上市的激酶抑制劑。緊接著，1999年，西羅莫司（Sirolimus）在美國獲批，用于器官移植后的免疫抑制，標(biāo)志著變構(gòu)激酶抑制劑的誕生。

2001年，伊馬替尼（Imatinib）的獲批無疑是激酶抑制劑發(fā)展史上的里程碑。這款藥物通過靶向BCR-ABL融合蛋白，成功治療了慢性髓性白血病（CML），并將CML患者的10年生存率從不到20%提升至80%以上。伊馬替尼的成功不僅證明了激酶作為藥物靶點(diǎn)的可行性，也開啟了精準(zhǔn)醫(yī)療的新篇章。

截至2024年，全球已有82種小分子激酶抑制劑獲FDA批準(zhǔn)，覆蓋50種激酶靶點(diǎn)，其中約70%用于癌癥治療。然而，人類激酶組包含約600種成員，目前僅開發(fā)了不足10%，大量靶點(diǎn)仍待探索。

-03-激酶抑制劑的類型

激酶抑制劑根據(jù)其作用機(jī)制和結(jié)合位點(diǎn)，可以分為幾大類：

1. ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑

這類抑制劑通過與激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而抑制激酶的活性。伊馬替尼就是這類抑制劑的代表。ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的優(yōu)勢(shì)在于其廣泛的適用性，但由于激酶的ATP結(jié)合位點(diǎn)高度保守，這類抑制劑往往缺乏選擇性，容易導(dǎo)致副作用。

2. 變構(gòu)抑制劑

變構(gòu)抑制劑通過與激酶的變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，改變激酶的構(gòu)象，從而抑制其活性。這類抑制劑通常具有更高的選擇性，副作用較小。例如，Asciminib就是一款針對(duì)ABL激酶的變構(gòu)抑制劑，其選擇性優(yōu)于伊馬替尼。

3. 共價(jià)抑制劑

共價(jià)抑制劑通過與激酶的活性位點(diǎn)形成共價(jià)鍵，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)激酶的不可逆抑制。這類抑制劑通常具有較高的效力和選擇性。例如，奧希替尼（Osimertinib）就是一款針對(duì)EGFR突變的共價(jià)抑制劑，其療效顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。

4. 雙功能分子

雙功能分子（如PROTACs）通過同時(shí)結(jié)合激酶和E3泛素連接酶，誘導(dǎo)激酶的泛素化和降解。這類分子不僅具有抑制激酶活性的作用，還能徹底清除激酶蛋白，從而避免耐藥性的產(chǎn)生。PROTACs作為一種新興的激酶抑制劑類型，具有巨大的潛力。

-04-激酶抑制劑藥物開發(fā)現(xiàn)狀：從腫瘤到多領(lǐng)域拓展截至2024年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)82種小分子激酶抑制劑（SMKI），其中約70%用于癌癥治療，覆蓋50種激酶靶點(diǎn)。典型藥物包括針對(duì)EGFR突變的奧希替尼（肺癌）、BCR-Abl的泊那替尼（白血�。┘癋GFR家族的厄達(dá)替尼（尿路上皮癌）。其中以拉羅替尼（larotrectinib）為代表的NTRK融合抑制劑，開創(chuàng)了“基于生物標(biāo)志物而非腫瘤類型”的跨癌種治療模式。此外，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移的CNS穿透劑（如勞拉替尼lorlatinib）、多靶點(diǎn)聯(lián)合療法（如達(dá)拉非尼+曲美替尼）也成主流趨勢(shì)。

在非腫瘤領(lǐng)域，BTK抑制劑伊布替尼用于多發(fā)性硬化癥，LRRK2抑制劑探索帕金森病治療，JAK抑制劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，顯示激酶抑制劑在自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病中的潛力。-05-激酶抑制劑開發(fā)的挑戰(zhàn)盡管激酶抑制劑在藥物開發(fā)中取得了顯著進(jìn)展，但仍面臨一些挑戰(zhàn)：

1. 耐藥性問題：腫瘤細(xì)胞通過多種機(jī)制產(chǎn)生耐藥性，如激酶突變、旁路激活等。這要求科學(xué)家們不斷開發(fā)新的抑制劑和聯(lián)合治療方案來克服耐藥性。

2. 治療指數(shù)問題：某些激酶抑制劑在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性。提高治療指數(shù)（即藥物的有效劑量與毒性劑量之比）是激酶抑制劑開發(fā)中的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。

3. 個(gè)體化治療：不同患者的基因型和疾病特征存在差異，需要個(gè)性化的治療方案。如何根據(jù)患者的具體情況制定合適的治療方案是激酶抑制劑開發(fā)中的一個(gè)重要問題。

4. 成本與可及性：激酶抑制劑的研發(fā)和生產(chǎn)成本較高，導(dǎo)致其價(jià)格昂貴，影響了患者的可及性。未來AI的輔助設(shè)計(jì)將可能大大提高激酶抑制劑研發(fā)周期。

-06-結(jié)語：邁向未來的激酶療法

激酶抑制劑的發(fā)展印證了“從靶點(diǎn)到臨床”的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)力量。激酶抑制劑作為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要工具，已經(jīng)在腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用。隨著變構(gòu)抑制劑、PROTAC、多組學(xué)整合等技術(shù)的成熟，下一代藥物將具備更高選擇性、更低毒性和抗耐藥性�？傊�，激酶抑制劑具有巨大的發(fā)展?jié)摿�和廣闊的應(yīng)用前景。我們有理由相信，在不久的將來，激酶抑制劑將為更多患者帶來福音，為人類的健康事業(yè)做出更大的貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

1.Tumour-agnostic kinase inhibitors. Nat Rev Drug Discov.2025 Mar 6

2. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov.2021 Nov;20(11):839-861

3. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov.2021 Jul;20(7):551-569

       原文標(biāo)題 : 激酶抑制劑藥物開發(fā)的探索之路