業(yè)績(jī)大起大落的背后，是吉利德驅(qū)逐丙肝的決心

丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染導(dǎo)致的肝臟疾病。丙肝患者如果不能得到及時(shí)的治療，慢性丙肝會(huì)進(jìn)一步引起肝硬化、肝衰竭、肝癌等致命疾病。丙肝的傳播途徑和艾滋病類似，主要通過血液、母嬰和性傳播，另有少量散發(fā)性丙型肝炎，其傳播途徑尚不明確。

在2011年之前，聚乙二醇干擾素α（后文簡(jiǎn)稱干擾素）注射液和利巴韋林聯(lián)用是主要的治療方案。這兩款藥物聯(lián)用的治愈率大概只有40%左右。到2011年，口服抗病毒藥物，如默沙東的boceprevir，大幅提升了丙肝的治愈率。但是當(dāng)時(shí)的口服藥物卻不完全是口服�；颊咝枰�使用“口服藥物+干擾素注射液+利巴韋林”的組合方案，才能將治愈率從40%提高到約80%。這一數(shù)字對(duì)于治療丙肝來說其實(shí)已經(jīng)是非常大的突破了，如果沒有吉利德出現(xiàn)的話。

2013年12月，吉利德的丙肝藥Sovaldi獲批上市，在治愈率、依從性和不良反應(yīng)三個(gè)維度上完爆了其他對(duì)手。使用Sovaldi進(jìn)行為期12周的一個(gè)療程治療，丙肝的治愈率可以達(dá)到90%左右；特定疾病分型的丙肝患者無需同時(shí)進(jìn)行干擾素注射，只需要口服Sovaldi就可以達(dá)到治療效果；更重要的是，Sovaldi的臨床試驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不良反應(yīng)出現(xiàn)率也顯著低于對(duì)手。于是上市之后Sovaldi迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，成為丙肝治療的新標(biāo)準(zhǔn)。僅2014年一年，Sovaldi的銷量就突破了100億大關(guān)。

三代丙肝藥物的年銷量（2018年起，吉利德不再單獨(dú)披露Sovaldi銷量）

Sovaldi大幅提高了丙肝的治愈率和患者依從性，但是同時(shí)也帶來了患者的減少。面對(duì)不斷減少的丙肝患者和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手帶來的壓力，吉利德不得不將Sovaldi的價(jià)格定到1粒1000美元，一個(gè)療程8.4萬美元的價(jià)格，以在短時(shí)間內(nèi)收回研發(fā)成本并獲取利潤(rùn)。

隨后，就在Sovaldi上市后的第二年，吉利德又趕忙將Harvoni，也就是我們俗稱的“吉二代”推入市場(chǎng)。Harvoni的療效更加驚人，對(duì)于不同類型的丙肝患者平均治愈率可達(dá)95%，對(duì)于特定類型的丙肝患者，在24周的治療之后，治愈率甚至可以達(dá)到100%。隨著Harvoni的推出，丙肝藥物市場(chǎng)也走上了歷史最高峰。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年的全球丙肝市場(chǎng)達(dá)到了史上最高的237億美元，吉利德的兩款產(chǎn)品在其中占據(jù)了80%以上。

Sovaldi和Harvoni讓丙肝病毒無處可躲。然而飛鳥盡，良弓藏，丙肝患者的減少也加速了Sovaldi和Harvoni的市場(chǎng)萎縮。吉利德自己推出的“吉三代”Epclusa也在僅僅達(dá)到35億美元的年峰值銷售之后，就迅速衰落。吉利德甚至自己成立了丙肝藥物的仿制藥企業(yè)，覆蓋尾部市場(chǎng)。到2019年，吉利德三款丙肝藥物銷量已經(jīng)只剩下不到30億美元，不及峰值市場(chǎng)的1/6。

2017年11月，吉利德宣布Sovaldi在中國(guó)正式上市，商品名為索華迪。隨后，Harvoni和Epclusa也相繼進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名分別為夏帆寧和丙通沙。在2019年底的醫(yī)保談判中，夏帆寧和丙通沙攜手默沙東的擇必達(dá)一同進(jìn)入醫(yī)保目錄，平均降幅85%，患者單療程治療費(fèi)用從5萬元左右降低到1萬元左右。

吉利德近幾年的資產(chǎn)變化情況

吉利德在丙肝市場(chǎng)的表現(xiàn)，讓企業(yè)得到了快速發(fā)展。2013年，吉利德的流動(dòng)資金曾跌到了谷底，現(xiàn)金儲(chǔ)備只有25.71億美元，營(yíng)運(yùn)資金更是只剩下2.59億美元。而在Sovaldi上市后，第一年吉利德的財(cái)務(wù)情況就有了巨大的改觀�，F(xiàn)金儲(chǔ)備和營(yíng)運(yùn)資金雙雙破百億，總資產(chǎn)接近350億美元。2017年，吉利德僅花了三年的時(shí)間就讓自己的資產(chǎn)總額再次翻番，突破700億美元。

但現(xiàn)實(shí)是，吉利德因?yàn)樽约旱乃幬镏委熜Ч�太好，而降低了丙肝市�?chǎng)空間。

療效好副作用低，吉利德最新乙肝藥已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保

對(duì)于治療比丙肝更加棘手的乙型肝炎，吉利德同樣做出了巨大的貢獻(xiàn)。2002年推出的Hepsera（阿德福韋酯）是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療慢性乙型肝炎的核苷酸類似物。該藥在2008年時(shí)達(dá)到了3.4億美元的銷量，但是相對(duì)于整個(gè)乙肝市場(chǎng)來說，這款產(chǎn)品的銷售情況并不算好。

隨后在2008年，吉利德又將自己的抗艾明星藥物Vilead（替諾福韋，中文商品名韋瑞德）推向乙肝市場(chǎng)。Vilead上市前與Hepsera進(jìn)行了頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，然而上市后卻仍然沒能幫助吉利德擴(kuò)大在乙肝領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)。

在接下來的幾年中，吉利德的業(yè)務(wù)在抗艾領(lǐng)域和丙肝領(lǐng)域迅猛增長(zhǎng)，在乙肝領(lǐng)域卻一時(shí)沒了消息。然而實(shí)際上，吉利德的動(dòng)作卻從未停歇。

2016年11月，吉利德帶著自己的乙肝藥Vemlidy（中文商品名韋立德）再次沖擊乙肝市場(chǎng)。韋立德是韋瑞德的升級(jí)版，相對(duì)于自己的前代產(chǎn)品，韋立德在劑量減少到1/12的前提下保持了前代產(chǎn)品的有效性。同時(shí)由于劑量的降低，腎毒性大幅下降。除了終末期腎病患者不能使用之外，輕、中、重度腎病患者都可以在醫(yī)生的建議下使用韋立德。2018年12月，韋利德同樣進(jìn)入了國(guó)內(nèi)，成為最新的乙肝藥物。

有如此大的升級(jí)，吉利德卻沒能全面替代韋瑞德的地位。這其中的關(guān)鍵原因，就在于韋瑞德的高價(jià)格。目前正在使用中的乙肝藥物，與韋瑞德直接競(jìng)爭(zhēng)的產(chǎn)品，主要就是自己的前代產(chǎn)品替諾福韋和BMS的恩替卡韋，然而這兩款藥物早已超出了專利保護(hù)期的范疇。

慶幸的是，國(guó)內(nèi)患者再也不需要擔(dān)心韋立德的價(jià)格問題。在2019年12月進(jìn)行的最新一輪醫(yī)保談判中，韋立德順利的通過了談判，進(jìn)入醫(yī)保范疇。

即使是韋立德，也只能保證患者長(zhǎng)期帶病生存。作為抗病毒領(lǐng)域的專家，吉利德始終沒有放棄尋找治愈乙肝的可能性，而轉(zhuǎn)機(jī)或許已經(jīng)顯現(xiàn)。2018年9月，吉利德宣布與Precision Bioscience合作研發(fā)基因療法，徹底消除人體內(nèi)的乙肝病毒感染。

鏖戰(zhàn)NASH，屢敗屢戰(zhàn)卻從未放棄

在成功攻克了丙肝之后，吉利德的信心大漲，并借此乘勝追擊，希望在更廣泛的肝病領(lǐng)域繼續(xù)前進(jìn)。而這次吉利德顯然碰上了一塊硬骨頭。

吉利德希望突破的是一個(gè)臨床上未被解決的難題，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前對(duì)于NASH，不僅沒有合適的治療方案，甚至連病因都還不十分清晰。在2019年初時(shí)有分析師認(rèn)為2019年是NASH藥物研發(fā)的關(guān)鍵一年，其中吉利德的Selonsertib被寄予厚望。

然而事情并不像大家想的這么樂觀。2019年2月吉利德遺憾的宣布Selonsertib在Ⅲ期臨床試驗(yàn)STELLAR-4中沒能達(dá)到臨床終點(diǎn)。隨后在2019年4月，Selonsertib的另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)STELLAR-3也宣告失敗。吉利德隨即放棄了這款藥物，著力推動(dòng)其他兩款產(chǎn)品管線的研發(fā)進(jìn)展。

然而吉利德的壞消息并未到此為止。2019年12月，吉利德宣布自己藥物管線中另一款治療NASH的關(guān)鍵藥物Cilofexor，單藥治療和聯(lián)合治療都沒能達(dá)到其Ⅱ期臨床試驗(yàn)ATLAS的主要臨床終點(diǎn)。但是好消息是，Cilofexor和Fisocostat聯(lián)合治療的試驗(yàn)結(jié)果達(dá)到了次要終點(diǎn)，聯(lián)合治療有效的減輕了NASH的各項(xiàng)癥狀，并且治療耐受性良好。這也意味著這一藥物組合還有很多的機(jī)會(huì)和發(fā)展空間。

除此之外，Cilofexor和吉利德的另一款NASH藥物Firsocostat的聯(lián)用，也改善了受試患者的相關(guān)癥狀。雖然在單藥治療上屢次碰壁，但是聯(lián)合治療似乎為吉利德打開了一扇窗。而從吉利德的態(tài)度上看，這家藥企巨頭與NASH之間的戰(zhàn)斗還遠(yuǎn)未終止。