2019年1月2日，中國國家藥典委員會發(fā)布“關(guān)于纈沙坦國家標準修訂稿的公示（第二次）”，擬在中國藥典2015年版二部第1547頁纈沙坦中增加N－亞硝基二甲胺和N－亞硝基二乙胺限度，分別不得超過0．3ppm和0．08ppm。2019年8月2日，中國國家藥典委員會再次發(fā)布“關(guān)于纈沙坦、厄貝沙坦和替米沙坦國家藥品標準修訂草案的公示”［增訂］【生產(chǎn)要求】，以應對生產(chǎn)工藝進行評估以確定形成遺傳毒性雜質(zhì)N－亞硝基二甲胺和N－亞硝基二乙胺等的可能性。公示提出，必要時，采用適宜的分析方法對產(chǎn)品進行分析，以確認N亞硝基二甲胺和N－亞硝基二乙胺等的含量符合我國藥品監(jiān)管部門相關(guān)指導原則或 ICH M7指導原則的要求。

即將在2019年12月1日生效的新版《中華人民共和國藥品管理法》，其第二十八條指出國家藥品標準是國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準。國務院藥品監(jiān)督管理部門核準的藥品質(zhì)量標準高于國家藥品標準或沒有國家藥品標準，應按照經(jīng)核準的藥品質(zhì)量標準執(zhí)行。2018年11月20日，國家藥典委員會制訂《國家藥典委員會藥品標準制修訂研究課題管理辦法》（試行），鼓勵企業(yè)參與藥品標準制修訂，以后國家藥品標準來源之一將會是藥品生產(chǎn)企業(yè)的注冊標準，因為生產(chǎn)企業(yè)對其產(chǎn)品的基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)工藝是非常熟悉和了解的，可以積極配合提高國家藥品標準，提升藥品質(zhì)量。

雜質(zhì)是如何在沙坦類藥物中出現(xiàn)的？

纈沙坦事件后，EMA要求MAH和制造商考慮以下事項：

所用試劑、溶劑、催化劑和起始材料、形成的中間體、雜質(zhì)和降解的組合，在原料藥合成過程中是否存在亞硝胺形成的風險？

是否存在亞硝胺污染的潛在風險（來自回收材料，如溶劑、試劑和催化劑、設(shè)備、降解、起始材料或中間體）？

在成品生產(chǎn)和／或整個保質(zhì)期內(nèi)的儲存過程中，是否存在生成亞硝胺的可能性？

MAH和制造商應通過測試相關(guān)原材料、中間體、原料藥或成品的代表性樣品進行驗證，測試的批次／樣品數(shù)量應科學合理。目前，已知藥物中亞硝胺雜質(zhì)來源途徑：

1、 原料藥加工過程中，某些加工條件下，某些原料、起始原料和中間體存在，可能會導致亞硝胺的生成，并且這些雜質(zhì)后續(xù)步驟中又未完全清除。存在仲胺或叔胺時使用亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝酸鹽是形成亞硝胺的潛在原因，目前大多數(shù)確認的原料藥亞硝胺污染案例中，亞硝酸鹽和胺被用于同一步驟。但這里還有一種可能，如果亞硝酸鈉在某一步的制備過程中被最為了反應試劑來使用，盡管經(jīng)過了廣泛的純化操作，仍有參與被帶入后續(xù)步驟，與胺反應生成亞硝胺雜質(zhì)。由于不能完全排除亞硝酸鹽從一個步驟到下一個步驟的轉(zhuǎn)移，如果合成的任何步驟中存在胺，使用亞硝酸鈉（或其他亞硝酸鹽來源）的所有過程都應考慮產(chǎn)生亞硝胺雜質(zhì)的風險。

2、 在生產(chǎn)過程中使用受污染的原料后，回收溶劑、試劑和催化劑有生成亞硝胺風險�；厥詹牧希ㄈ缛軇�、試劑和催化劑）通常外包給第三方，在某些情況下，第三方回收機構(gòu)未收到關(guān)于其處理的材料的足夠具體信息，并在非專用設(shè)備中執(zhí)行常規(guī)回收過程。如果在客戶之間沒有充分清潔設(shè)備，或者沒有采取避免亞硝胺生成的預防措施，就可能導致來自不同來源或過程的溶劑、試劑和催化劑的交叉污染。

3、 受污染的起始材料，包括原料或中間體，帶來亞硝胺。

4、 起始材料、中間體和藥物的降解，包括與殘留NaNO2或其它亞硝化劑反應引發(fā)的降解。在成品配制或貯存期間也可能發(fā)生這種情況。

5、使用特定包裝材料。一MAH觀察到吸塑包裝中的成品發(fā)生亞硝胺污染。假設(shè)含有硝化纖維印刷材料的封口鋁箔能夠與油墨中的胺反應生成亞硝胺，并在特定包裝過程中轉(zhuǎn)移至產(chǎn)品中。

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